Naujos gydymo galimybės dažnai atsiranda tyrinėjant paprastus organizmus. Pavyzdžiui, 2020 m. Nobelio chemijos premija, paskirta mokslų daktarei Emmanuelle Charpentier ir mokslų daktarei Jennifer Doudna už CRISPR pagrįstą DNR redagavimo atradimą, prasidėjo nuo bakterijų tyrimų prieš dešimtmetį. Šiandien CRISPR terapija yra patvirtinta keliems sutrikimams gydyti, ir tokių gydymo būdų yra daugiau.
Pripažindama paprastesnių gyvūnų modelių tyrimų potencialą, Floridos Atlanto universiteto Schmidto medicinos koledžo ir FAU Stiles-Nicholson smegenų instituto mokslininkų komanda, vadovaujama Ph.D. Randy D. Blakely, žengė svarbų žingsnį. sukelti žmogaus neurodegeneracinių sutrikimų gydymą. Jų darbas prasideda nuo mažyčio, nepalankaus apvaliojo kirmėlio.
Formaliai žinomas kaip Caenorhabditis elegans, nematodas yra mėgstamiausias neurologų, siekiančių nustatyti ir manipuliuoti genais, turinčiais įtakos nervų signalams ir sveikatai. Naujame tyrime, paskelbtame Nacionalinės mokslų akademijos darbaiBlakely ir jo kolegos sieja kirmino geno swip-10 funkciją su vario kontrole. Nors varis yra žinomas dėl savo naudojimo elektros instaliacijose, puoduose, keptuvėse ir papuošaluose, jis taip pat yra gyvybiškai svarbus mikroelementas, kuris atlieka keletą esminių vaidmenų visose ląstelėse, įskaitant žmogaus smegenis.
„Varis reikalingas mitochondrijų, ląstelių jėgainės, funkcijai ir energiją kaupiančios molekulės ATP gamybai, kuri skatina šimtus gyvybiškai svarbių kūno funkcijų, tokių kaip raumenų susitraukimas, virškinimas ir širdies veikla, taip pat smegenų neuronų signalizacija. tai leidžia mums mąstyti ir jausti“, – sakė vyresnysis autorius Blakely ir FAU nusipelnęs neuromokslų profesorius Davidas JS Nicholsonas.
„Varis taip pat padeda apsaugoti ląsteles nuo kenksmingų molekulių, vadinamų reaktyviosiomis deguonies rūšimis arba ROS, kurių perteklius gali pažeisti baltymus ir DNR, galiausiai paskatindamas ląstelių mirtį, įskaitant neuronus, kurie miršta sergant Parkinsono ir Alzheimerio ligomis.
Varis daugiausia būna dviejų formų: vario vario (vadinamas Cu(I)) ir vario vario (vadinamas Cu(II)). Šias dvi formas valdo skirtingi organizmo baltymai ir jos gali būti paverčiamos iš vienos į kitą, kad būtų palaikomos įvairios cheminės reakcijos, gyvybiškai svarbios žmonių sveikatai. Mokslininkai vis dar tiria, kaip organizmas palaiko tinkamą pusiausvyrą tarp šių dviejų vario formų, o tai svarbu, nes per didelis arba per mažas jų kiekis gali pakenkti ląstelėms, ypač neuronams. Čia į paveikslėlį patenka „swip-10“.
Blakely kirminų komanda, vadovaujama buvusio nario mokslų daktaro Andrew Hardaway, pranešė apie swip-10 geno identifikavimą 2015 m., atlikusi molekulių, reikalingų kirminų dopamino neuronų veiklai kontroliuoti, ypač tų, kurios kontroliuoja jų gebėjimą plaukti.
„Kirminai, turintys žalingą swip-10 mutaciją, iš pradžių plaukia normaliai, tačiau skirtingai nei įprasti kirminai, kurių plaukimas tęsiasi 30 minučių ar ilgiau, greičiau nei per minutę, mutantams pasireiškia plaukimo sukeltas paralyžius arba Swip“, – sakė Blakely. „Mes nustatėme paralyžių dėl per didelio jų dopamino neuronų aktyvumo ir paskelbėme, mūsų manymu, gana išsamią istoriją.
Tačiau tolesni kito buvusio Blakely laboratorijos absolvento Chelsea Gibson, Ph.D., tyrimai parodė, kad per daug aktyvūs dopamino neuronai 10 mutantų degeneruojasi daug anksčiau nei įprasti kirminai, kaip matyti sergant Parkinsono liga (PD). . Kiti neuronų tipai swip-10 mutantiniuose kirminuose, be tų, kurie gamina dopaminą, taip pat rodo degeneraciją, o tai rodo Blakely komandai, kad ryšys su smegenų liga gali atspindėti kitus neurodegeneracinius sutrikimus, be PD.
Užuomina apie tokius sutrikimus atsirado iššifravus swip-10 genų seką, kai Blakely komanda nustatė, kad žmonės turi geną, labai susijusį su swip-10, vadinamą MBLAC1. Tada, 2019 m., genetikė Iris Broce, mokslų daktarė iš Kalifornijos universiteto San Franciske, MBLAC1 pažymėjo kaip tam tikros Alzheimerio ligos (AD), kurią lydi širdies ir kraujagyslių liga (AD-CDV), rizikos veiksnį. .
Svarbu tai, kad jie taip pat nustatė reikšmingą MBLAC1 ekspresijos sumažėjimą žmonių, sergančių AD-CDV, priekinėje žievėje, o tai rodo MBLAC1 vaidmenį palaikant tiek smegenų, tiek periferinių organų, tokių kaip širdis, sveikatą. Taigi kur yra varinė grandis?
„Pasirodo, kad MBLAC1 koduoja fermento raktą, skirtą kitos baltymų klasės, vadinamų histonais, gamybai, gerai žinoma, kad jie sutankina ilgas DNR grandines, kad galėtų sudaryti chromosomas“, – sakė Blakely.
Tačiau tam tikri histonai turi papildomą, stebinantį aktyvumą, gebėjimą paversti Cu(II) į Cu(I), ir kai šių baltymų mutacijas sukėlė Narsis Attar, MD, Ph.D., Kalifornijos universitete, Los Andžele. Andžele, šios ląstelės gamina daug mažesnę Cu (I), didesnį ROS kiekį, jų mitochondrijos funkcionuoja prastai ir joms nepavyksta klestėti.
Daugelį metų sujungęs taškus, Peteris Rodriguezas jaunesnysis, dabartinis magistrantūros studentas ir vadovaujantis Blakely laboratorijoje atliekamo tyrimo mokslininkas, samprotavo, kad swip-10 mutantai taip pat nesugebės gaminti reikiamų histonų, dėl kurių bus prarasta Cu (I) ), mitochondrijų disfunkcija ir ROS padidėjimas, o tai gali būti pagrindinė priežastis, dėl kurios miršta kirmino dopamino neuronas.
Naujajame tyrime Rodriguezas jaunesnysis ir bendradarbiai rodo, kad taip yra, be to, jie gali išgelbėti ATP gamybą, sumažinti ROS ir skatinti dopamino neuronų išlikimą papildydami savo mitybą Cu(I) arba veikiant juos vaistu, kuris padidina Cu(I) kiekį ląstelėse.
„Nuostabu, kad „swip-10“ praradimo poveikis Cu(I), kirminų bioenergetikai ir oksidaciniam stresui nėra tik poveikis, kurį jaučia dopamino neuronai“, – sakė Rodriguezas jaunesnysis.
„Atvirkščiai, Cu (I) lygis ir šie geri dalykai, kuriuos daro Cu (I), labai sumažėja visame kūne. Kitas ryškus atradimas yra tai, kad nors Cu (I) ir jo veikimo pokyčiai vyksta visame kūne, šie trūkumai atsiranda. dėl swip-10 praradimo iš nedidelio skaičiaus gyvūno galvos ląstelių, žinomų kaip glia, kurios sudaro tik 5% gyvūno kūno ląstelių.
Gerai žinoma, kad glialinės ląstelės palaiko signalų perdavimą ir daugelio organizmų neuronų sveikatą. Iš tiesų, kirmėlėje Rodriguezas jaunesnysis galėjo atkurti kirminų sveikatą, taip pat viso kūno Cu(I) lygį, išreikšdamas įprastą swip-10 geno kopiją tik glijos ląstelėse.
„Galinga Cu (I) kontrolė, kurią atlieka swip-10, rodo naują galimybę palaikyti neuronų sveikatą“, – sakė Blakely.
Įdomu tai, kad antibiotikas ceftriaksonas, kurį Blakely laboratorija nustatė jungiantį MBLAC1 baltymą, buvo pranešta, kad kelios grupės yra neuroprotekcinis in vitro ir gyvūnų modeliuose, nors jo veikimo mechanizmas šiuo metu neaiškus. Blakely komanda mano, kad ceftriaksono veikimas yra susijęs su vario homeostazės moduliavimu.
„Ceftriaksonas nėra ypač stiprus vaistas, jis nelabai gerai patenka į smegenis, palyginti su kitais vaistais, gali sukelti atsparumą antibiotikams ir kitus šalutinius poveikius. Taigi nenuostabu, kad klinikoje jis nepasirodė naudingas. “, – sakė Blakely. „Galbūt dabar, kai turime geresnę idėją, ką daro swip-10 ir MBLAC1, manome, kad galime sukurti tikrai naudingą vaistą neurodegeneracinei ligai gydyti.