Krono ligai – autoimuniniam sutrikimui – būdingas lėtinis virškinamojo trakto uždegimas, dėl kurio atsiranda daugybė sekinančių virškinimo trakto simptomų, kurie kiekvienam pacientui skiriasi. Ligos komplikacijos gali sunaikinti žarnyno gleivinę, todėl reikia pakartotinių operacijų. Prastai suprantama būklė, kuri šiuo metu nėra išgydoma ir gydymo galimybių yra nedaug, dažnai užklumpa jaunus žmones ir sukelia rimtų sveikatos sutrikimų visą jų gyvenimą.
Viena kliūčių siekiant pažangos kuriant gydymą buvo ikiklinikinių gyvūnų modelių, kurie tiksliai atkartotų šią sudėtingą ligą, trūkumas. Kitas dalykas yra didžiulis klinikos pacientų nevienalytiškumas, todėl gydytojams sunku pritaikyti gydymą.
Ankstesni Krono ligos tyrimai organoidus gavo iš pluripotentinių kamieninių ląstelių, perprogramuotų, kad taptų žarnyno ląstelėmis. Dabar, tyrinėdami organoidus, gautus iš suaugusių kamieninių ląstelių Krono liga sergančių pacientų žarnų audinyje, kurie tiksliau atkartojo ligos požymius, Kalifornijos universiteto San Diego mokslininkai išsiaiškino, kad ši būklė susideda iš dviejų skirtingų molekulinių potipių.
Išvados, paskelbtos m Ląstelių ataskaitų medicina 2024 m. rugsėjo 26 d. galėtų padėti pagrindą tobulinamai diagnostikai ir individualizuotų gydymo galimybių kūrimui, atsižvelgiant į tai, kuriam paciento ligos potipiui priklauso.
Tyrėjai paėmė žarnyno audinių mėginius iš 53 Krono liga sergančių pacientų įprastinių kolonoskopijų metu UC San Diego Health Uždegiminių žarnyno ligų centre. Pacientai buvo iš įvairių sluoksnių ir jiems buvo įvairių klinikinių simptomų. UC San Diego HUMANOID tyrimų meistriškumo centro mokslininkai UC San Diego medicinos mokykloje, vadovaujami jo direktoriaus ir pirmosios tyrimo autorės Courtney Tindle, sukūrė pacientų gautų organoidinių kultūrų „biobanką“.
Organoidai yra mažytės, laboratorijoje išaugintos organų ar audinių kopijos, labai panašios į savo tikrojo gyvenimo kolegų elgesį. Jie ypač naudingi atliekant medicininius tyrimus, kai gyvūnų modeliai nepakankamai atspindi ligą.
Ankstesni Krono ligos tyrimai organoidus gavo iš pluripotentinių kamieninių ląstelių, perprogramuotų, kad taptų žarnyno ląstelėmis. Tačiau, kaip teigia vyresnioji autorė Pradipta Ghosh, MD, ląstelių ir molekulinės medicinos profesorė ir HUMANOID vykdomoji direktorė, organoidų kūrimas iš suaugusių kamieninių ląstelių žarnyno audiniuose tiksliau atkartoja ligos požymius.TM centras.
„Pliuripotentinės kamieninės ląstelės, gautos iš kraujo ar odos ląstelių, turi genetinius paciento bruožus, tačiau negali žinoti uždegiminės aplinkos paciento žarnyne“, – sakė Ghoshas.
Priešingai, suaugusiųjų kamieninės ląstelės išsaugo epigenetinę žarnyno aplinkos atmintį, įspaustą genetiniame fone, įskaitant bakterijų kolonizacijos istoriją, uždegimą ir pakitusį deguonį bei pH.
„Čia parodome, kad suaugusiųjų kamieninių ląstelių organoidai tiksliai imituoja uždegiminį žarnyną, tačiau pluripotentinės ląstelės sugenda, o tai man primena, ką kartą pasakė Maya Angelou: „Aš labai gerbiu praeitį. Jei nežinai, kur tu esi. Iš kur atėjau, tu nežinai, kur eini“, – pridūrė ji.
Atlikę analizę, mokslininkai nustebo sužinoję, kad nesvarbu, kiek kliniškai skirtingų pacientų jie įdarbino, organoidai nuolat pateko į vieną iš dviejų atskirų molekulinių potipių, kurių kiekvienas pasižymi unikaliais genetinės mutacijos, genų ekspresijos ir ląstelių fenotipų modeliais.
Du potipiai yra:
- Imuniteto deficito infekcinė Krono liga (IDICD), kuriai būdingi sunkumai išvalyti patogenus ir nepakankamas imuninės sistemos citokinų atsakas. Šie pacientai linkę formuotis fistulės su pūlingomis išskyromis.
- Streso ir senėjimo sukelta fibrostenozinė Krono liga (S2FCD), kuriai būdingas ląstelių senėjimas ir stresas. Šiems pacientams dažniausiai išsivysto žarnyno epitelio audinio fibrozė arba randai, dėl kurių gali susidaryti susiaurėjimas.
Ghosh mano, kad šių dviejų skirtingų molekulinių potipių atradimas pakeis tradicinį Krono ligos supratimą. Vietoj to, kad pacientai būtų klasifikuojami pagal daugybę klinikinių simptomų, juos skirstant į kategorijas pagal vieną iš dviejų molekulinių potipių, būtų galima atverti duris į labiau individualizuotas ir veiksmingesnes valdymo strategijas.
„Šiuo metu dėl to, kad trūksta supratimo apie šiuos iš esmės skirtingus potipius, jiems visiems taikomas vienodas gydymas – slapukų terapija“, – sakė Ghoshas. „Šis priešuždegiminių vaistų derinys padeda daliai pacientų, bet tik laikinai.”
Tyrimas atskleidė, kad pacientams, sergantiems imunodeficito infekcine Krono liga, gali būti geriau taikomas gydymas, kuris pašalina jų bakterines infekcijas.
Priešingai, tiems, kurie serga streso ir senėjimo sukeltu fibrostenoziniu Krono ligos potipiu, Ghosh teigia, kad vaistai, nukreipiantys arba pakeičiantys ląstelių senėjimą (ląstelių ir kamieninių ląstelių terapija, atjauninanti žarnyno epitelį), gali būti veiksmingesni jų gydymui. liga.
Įvairių vaistų bandymas su paciento gautais organoidais padės nustatyti, kurie vaistai yra veiksmingiausi kiekvienam molekuliniam potipiui.
Ji priduria, kad vyksta dviejų potipių genotipų nustatymo darbas, siekiant sukurti paprastą testą, kuris galėtų greitai nustatyti, kuriam potipiui priklauso pacientas. „Tikiuosi, kad kai genetika bus baigta, Krono liga bus vertinama kaip du molekuliniai potipiai, kurie turėtų būti gydomi dviem visiškai skirtingais būdais.
Ghosh sako, kad būsimi Krono ligos, kuria serga daugiau nei 500 000 amerikiečių, gydymas vieną dieną galėtų apimti individualizuotą ląstelių terapiją, įskaitant genų redagavimą ir RNR pagrįstą gydymą.
„Tradiciškai mes gydėme šią ligą priešuždegiminiais vaistais. Tai metodas, kurį galima prilyginti gaisrų gesinimui. Šis tyrimas yra pirmasis iš daugelio, paremtas vykdomu darbu ir pastangomis, kurios tai paverstų klinika – tikimės, kad taikinys bus padegėjas, kuris pirmiausia yra atsakingas už gaisrą.
Ghosh sako, kad HUMANOID ir Tinklo medicinos instituto logistika ir infrastruktūra unikaliai leidžia drąsiai modeliuoti ligas bendradarbiaujant nuo laboratorijos stendo iki klinikos ir debesies. Komanda bendradarbiavo su gastroenterologais Williamu Sandbornu, MD ir Brigid S. Boland, MD, UC San Diego Health Uždegiminių žarnų ligų centre, kurie patarė jiems ligų modeliavimo klausimais, ir su duomenų mokslininkais, kurie nustatė, kiek modelis atitinka ligą.