Nustatyta pagrindinė uždegiminės žarnyno ligos priežastis

Nustatyta pagrindinė uždegiminės žarnyno ligos priežastis

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Franciso Cricko instituto tyrėjai, bendradarbiaudami su UCL ir Londono imperatoriškuoju koledžu, atrado naują biologinį kelią, kuris yra pagrindinis uždegiminės žarnyno ligos (IBD) ir susijusių būklių veiksnys ir kuris gali būti nukreiptas naudojant esamus vaistus.

Maždaug 5% pasaulio gyventojų ir vienas iš dešimties JK gyventojų šiuo metu serga autoimuninėmis ligomis, tokiomis kaip IBD, skėtinis Krono ligos ir opinio kolito terminas. Šios ligos taip pat vis dažnesnės – 2022 m. Jungtinėje Karalystėje IBD serga daugiau nei pusė milijono žmonių, beveik dvigubai daugiau nei 300 000 anksčiau.

Nepaisant didėjančio paplitimo, dabartinis gydymas neveikia kiekvienam pacientui, o bandymai sukurti naujus vaistus dažnai žlunga dėl to, kad mes nevisiškai suprantame, kas sukelia IBD.

Tyrime, paskelbtame m GamtaKriko mokslininkai nukeliavo į „genų dykumą“ – DNR sritį, kuri nekoduoja baltymų, kuri anksčiau buvo susijusi su IBD ir keletu kitų autoimuninių ligų.

Jie išsiaiškino, kad šioje genų dykumoje yra „stiprintuvas“ – DNR dalis, kuri yra tarsi šalia esančių genų garsumo ratukas, galintis padidinti jų gaminamų baltymų kiekį. Grupė išsiaiškino, kad šis konkretus stipriklis buvo aktyvus tik makrofaguose, imuninių ląstelių tipuose, kurie, kaip žinoma, yra svarbūs IBD, ir sustiprino geną, vadinamą ETS2, kurio aukštesnis lygis koreliuoja su didesne ligos rizika.

Naudodami genetinį redagavimą, mokslininkai parodė, kad ETS2 buvo būtinas beveik visoms makrofagų uždegiminėms funkcijoms, įskaitant keletą, kurios tiesiogiai prisideda prie audinių pažeidimo IBD. Stebėtina, kad tiesiog padidinus ETS2 kiekį ramybės būsenos makrofaguose jie pavertė uždegiminėmis ląstelėmis, kurios labai panašios į IBD sergančių pacientų ląsteles.

Grupė taip pat atrado, kad daugelis kitų genų, anksčiau susijusių su IBD, yra ETS2 kelio dalis, o tai suteikia papildomų įrodymų, kad tai yra pagrindinė IBD priežastis.

ETS2 kaip gydymo tikslas

Konkrečių vaistų, blokuojančių ETS2, nėra, todėl komanda ieškojo vaistų, galinčių netiesiogiai sumažinti jos aktyvumą. Jie nustatė, kad MEK inhibitoriai, vaistai, jau skirti kitoms neuždegiminėms ligoms gydyti, išjungs uždegiminį ETS2 poveikį.

Tada mokslininkai tai išbandė ir išsiaiškino, kad šie vaistai ne tik sumažino uždegimą makrofaguose, bet ir žarnyno mėginiuose iš pacientų, sergančių IBD.

Kadangi MEK inhibitoriai gali turėti šalutinį poveikį kitiems organams, mokslininkai dabar dirba su LifeArc, kad surastų būdus, kaip MEK inhibitorius pristatyti tiesiai į makrofagus.

James Lee, Crick ligų laboratorijos genetinių mechanizmų grupės vadovas ir Karališkosios laisvosios ligoninės bei UCL konsultantas gastroenterologas, vadovavęs tyrimui, sakė: „IBD dažniausiai išsivysto jauniems žmonėms ir gali sukelti sunkių simptomų, kurie sutrikdo ugdymą. santykiai, šeimyninis gyvenimas ir užimtumas, skubiai reikia geresnio gydymo.

„Naudodami genetiką kaip atspirties tašką, atskleidėme kelią, kuris, atrodo, vaidina svarbų vaidmenį sergant IBD ir kitomis uždegiminėmis ligomis. Įdomiai parodėme, kad tai gali būti terapiniais tikslais, ir dabar dirbame, kaip užtikrinti, kad šis metodas būtų saugus ir veiksmingas gydant žmones ateityje.

Christina Stankey, mokslų daktarė Crick studentas ir pirmasis autorius kartu su Christophe'u Bourgesu ir Lea-Maxie Haag sakė: „IBD ir kitos autoimuninės sąlygos yra tikrai sudėtingos, turinčios daug genetinių ir aplinkos rizikos veiksnių, todėl norint rasti vieną iš pagrindinių būdų ir parodyti, kaip tai gali būti išjungta naudojant esamą vaistą, tai didžiulis žingsnis į priekį“.

Savanoriai iš NIHR BioResource su IBD ir be jo pateikė kraujo mėginius, kurie prisidėjo prie šio tyrimo. Tyrėjai dirbo su bendradarbiais visoje JK ir Europoje.

Ruth Wakeman, Crohn's & Colitis JK paslaugų, propagavimo ir įrodymų departamento direktorė, sakė: „Kasmet daugiau nei 25 000 žmonių pranešama, kad jie serga uždegimine žarnyno liga. Krono liga ir kolitas yra sudėtingos, visą gyvenimą trunkančios būklės, kurios nėra išgydomos, tačiau tokie tyrimai padeda mums atsakyti į kai kuriuos didelius klausimus apie tai, kas juos sukelia.

„Kuo daugiau suprasime apie uždegimines žarnyno ligas, tuo didesnė tikimybė, kad galėsime padėti pacientams gyventi gerai su šiomis sąlygomis. Šis tyrimas yra tikrai įdomus žingsnis link galimybės vieną dieną išlaisvinti pasaulį nuo Krono ir kolito.”

Papildoma informacija: kodėl mes išsivystėme taip, kad turėtume genetinį variantą, susijusį su lėtiniu uždegimu?

Neįprastas ETS2 stiprintuvo ligos variantas yra tas, kad jis yra labai dažnas: maždaug 95% žmonių, sergančių IBD, turi vieną ar dvi jo kopijas.

Pontusas Skoglundas ir Leo Speidelas Antikinėje genomikos laboratorijoje prie Kriko, tiriančioje senovės DNR, dirbo su Jamesu, siekdami išsiaiškinti, kada šis genetinis variantas pirmą kartą pasirodė, parodydami, kad jis neįtikėtinai senas, mažiausiai 500 000–1 milijono metų, ir buvo net neandertaliečių ir kitų archajiškų žmonių.

Jie nustatė, kad priežastis, dėl kurios šis variantas išlieka toks dažnas, yra ta, kad ETS2 įjungimas yra svarbi ankstyvo atsako į bakterinę infekciją dalis. Prieš vartojant antibiotikus, tai galėjo turėti apsauginį poveikį infekcijų metu, todėl tikriausiai daugelis iš mūsų šiandien vis dar turi rizikos variantą ir dar labiau paplitę regionuose, kuriuose daug infekcinių ligų.