Mičigano universiteto sveikatos Rogelio vėžio centro mokslininkai atskleidė pagrindinę priežastį, dėl kurios paprastai normalus baltymas sugenda ir skatina vėžį.
Jie nustatė, kad baltymas NSD2 keičia androgenų receptoriaus, svarbaus normalaus prostatos vystymosi reguliatoriaus, funkciją. Kai androgenų receptorius jungiasi su NSD2, tai sukelia greitą ląstelių dalijimąsi ir augimą, dėl kurio atsiranda prostatos vėžys. Tyrimas, paskelbtas m Gamtos genetikagali pasiūlyti naują būdą gydyti prostatos vėžį.
Išvados nušviečia reiškinį, kuris anksčiau nebuvo suprastas. Įprasta androgenų receptorių funkcija yra nustatyti prostatos vystymąsi. Jis liepia ląstelėms nustoti augti ir palaikyti normalią prostatą. Tačiau sergant vėžiu androgenų receptorius veikia priešingai: jis liepia ląstelėms toliau augti ir paskatinti vėžio vystymąsi.
„Mūsų tyrimas yra vienas iš pirmųjų šio androgenų receptorių funkcinio dvilypumo molekulinių paaiškinimų“, – sakė pirmasis tyrimo autorius Abhijit Parolia, Ph.D., Rogelio bendradarbis ir Mičigano medicinos patologijos docentas. „NSD2 yra vėžio specifinis androgenų receptorių bendradarbis, kuris iš esmės keičia savo veiklą, kad palaikytų prostatos vėžio vystymąsi.”
Tyrėjai pradėjo nuo CRISPR atrankos, siekdami ieškoti androgenų receptorių ir prostatos vėžio kofaktorių. Jie ištyrė pastiprinimo somą, kelių baltymų kompleksą, įskaitant transkripcijos faktorius ir kitus epigenetinius veiksnius, kurie susirenka ant DNR tam tikrose vietose, kad paskatintų genų ekspresiją. Jie tai supriešino su tuo, kas vadinama neo-enhanceosome. Tai analogiška mašina, tačiau vėžį sukeliantys transkripcijos veiksniai atsiduria, pertvarko kruopštų surinkimą ir skatina vėžį sukeliančių programų raišką.
Androgenų receptorius paprastai yra tam tikroje DNR vietų linijoje. Kai yra NSD2, jis perskirsto androgenų receptorių „pastiprinimo“ vietą DNR, nustatydamas jį šalia vietų, kuriose yra žinomi vėžį sukeliantys genai ir veiksniai.
„Tai yra mechanizmai, susiję su genais, kurie, kaip žinome, yra susiję su prostatos vėžio vystymusi, įskaitant androgenų receptorius, ERG ir FOXA1. Jie visi naudoja šį mechanizmą onkogeninei ekspresijai reguliuoti. Šiuo metu mes stengiamės netiesiogiai nukreipti dominančius genus, paveikdami šiuos genus. epigenetiniai komponentai, tokie kaip NSD2“, – sakė vienas iš tyrimo autorių Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., Mičigano Transliacinės patologijos centro direktorius ir SP Hicksas, Mičigano medicinos patologijos profesorius.
Tyrėjai nustatė, kad NSD2 ekspresuojamas prostatos vėžio ląstelėse, bet ne normaliose prostatos ląstelėse. Anksčiau buvo žinoma, kad NSD2 yra susijęs su metastazavusiu prostatos vėžiu. Tai pirmasis tyrimas, parodantis, kad jis yra esminis ankstyvoje prostatos vėžio vystymosi stadijoje.
Komanda naudojo kelis metodus, kad sumažintų arba sustabdytų NSD2 ekspresiją prostatos vėžio ląstelėse, ir nustatė, kad taip ląstelės grąžinamos į normalesnę būseną, sulėtindamos vėžinių ląstelių augimą ir plitimą, bet nepanaikindamos vėžio. Jie nustatė, kad susijęs baltymas, vadinamas NSD1, veikia kartu su NSD2.
Junginys, kuris ardo ir NSD1, ir NSD2, sėkmingai sunaikino prostatos vėžio ląstelių linijas. Degradatorius buvo nukreiptas į vėžines ląsteles, nepaveikdamas normalių ląstelių. Norint patobulinti degradatorių, reikia daugiau dirbti, nes pradinės versijos nepavyko išversti į pelės modelį.
„Suardydami NSD1 ir NSD2 galime tiesiogiai nukreipti vėžį ir išvengti normalaus audinio“, – sakė Chinnaiyanas. „Mūsų tyrimas rodo, kad jei sugebėsime sukurti NSD1 / 2 nukreiptus agentus, jie gali būti derinami su FDA patvirtintais androgenų receptorių antagonistais ir turėti sinergetinį poveikį gydymo požiūriu.”