Ikiklinikinio tyrimo su pelėmis, kuriam vadovavo EPFL, ir bendro klinikinio tyrimo su pacientais rezultatai rodo, kad 2 tipo imuninis atsakas, susijęs su parazitine infekcija ir, kaip manoma, turi neigiamą poveikį imunitetui nuo vėžio, teigiamai koreliuoja su ilgalaike vėžio remisija. .
2012 m. 7 metų Emily Whitehead tapo pirmąja pediatrine paciente, kuriai buvo skirta novatoriška chimerinių antigenų receptorių (CAR-T) terapija, skirta kovoti su ūminės limfoblastinės leukemijos (ŪLL) pasikartojimu. Po dvylikos metų Emily serga remisija ir yra studentė Pensilvanijos universitete, kur buvo sukurta terapija. Tačiau daugeliui kitų kova tęsiasi: daugiau nei pusei VISŲ pacientų per vienerius metus po gydymo CAR-T pasireiškia recidyvas.
Dabar tų pačių novatoriškų klinikinių tyrimų pavyzdžiai buvo naudojami naujame tyrime, neseniai paskelbtame 2012 m Gamta bendradarbiaujant su EPFL, Jeilio universitetu, Pensilvanijos universitetu ir Klivlando klinika, tai vėl galėtų reikšti vėžio gydymo paradigmos pasikeitimą.
„Šio tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar ilgai išgyvenusių VISI pacientų, tokių kaip Emily, CAR-T ląstelės turi tam tikrą profilį arba parašą, kuris išskyrė jas nuo pacientų, kuriems pasireiškė recidyvas“, – aiškina Li Tangas, Laboratorijos vadovas. Biomedžiagos imunoinžinerijai EPFL inžinerijos mokykloje.
Taikant CAR-T terapiją, baltieji kraujo kūneliai, vadinami T ląstelėmis, yra ekstrahuojami ir modifikuojami taip, kad išreikštų tam tikrus baltymus, kurie geriau nukreipia paciento vėžį. Modifikuotos CAR-T ląstelės grąžinamos atgal pacientui, o kai kurios lieka tyrimams.
Dėl Gamta tyrime mokslininkai panaudojo beveik 700 000 CAR-T ląstelių iš 82 VISŲ pacientų, taip pat šešis sveikus kontrolinius asmenis, ir sukūrė genų ekspresijos atlasą, skirtą analizuoti kiekvieną atskirą ląstelę. Šis atlasas parodė, kad ilgalaikių VISŲ išgyvenusiųjų ląstelės iš tiesų turėjo kažką ypatingo: jose buvo tam tikrų baltymų, ypač citokino IL-4, be kitų, paprastai susijusių su kažkuo, vadinamu 2 tipo imuniniu atsaku.
Skirtingai nuo 1 tipo imuninio atsako, kuris tradiciškai buvo vėžio gydymo, pvz., CAR-T, taikinys, 2 tipo atsakas yra mobilizuojamas kovojant su parazitinėmis imuninėmis grėsmėmis, tokiomis kaip kirminai.
Iki šiol mokslininkai manė, kad 2 tipo imuniniai veiksniai nebuvo naudingi kovojant su vėžiu ir netgi gali paskatinti naviko augimą. Tačiau ląstelių atlaso duomenys parodė kitaip. Tyrėjai pastebėjo statistiškai reikšmingą ryšį tarp 2 tipo imuninių faktorių buvimo ir aštuonerių metų ŪLL remisijos be atkryčio.
Energijos užtaisas kovoje su vėžiu
Tangas pabrėžia, kad ląstelių atlaso tyrimo rezultatai, nors ir reikšmingi, yra koreliaciniai. „Mes neparodėme priežastinio ryšio tarp 2 tipo imuniteto ir vėžio remisijos“, – sako jis. Tačiau antrasis tyrimas, kuriam vadovavo Tango laboratorija ir tuo pat metu buvo paskelbtas Gamtarodo, kad IL-4 gali pakeisti T ląstelių metabolizmą, „atgaivinti“ jas kovoje su navikais.
Šio antrojo tyrimo metu, skirto 2 tipo imuniteto mechanizmui ištirti, mokslininkai palygino vien 1 tipo CAR-T imunoterapijos poveikį su kombinuotos 1 tipo ir 2 tipo imunoterapijos poveikiu pelių navikams. Ši kombinuota terapija apėmė modifikuotą, ilgiau trunkančią IL-4 citokino versiją.
Pelės, kurioms buvo skirtas kombinuotas gydymas, ne tik turėjo didesnį gydomąjį atsaką (86%), bet ir pagerėjo išgyvenamumas net po to, kai jų imuninė sistema buvo pakartotinai užkrėsta vėžinėmis ląstelėmis dėl imuninės atminties.
Atidesnė šių duomenų analizė atskleidė, kad modifikuotas IL-4 skatina glikolizę – esminį medžiagų apykaitos kelią, suteikiantį ląstelėms energijos. Kaip angliavandenių užkandis maratono viduryje, mokslininkai teigia, kad 2 tipo imuniteto faktoriai, tokie kaip IL-4, išsekusioms T ląstelėms suteikia energijos ir atgaivina jų gebėjimą kovoti su vėžiu.
„Norėjome išsiaiškinti, ar galėtume panaudoti 2 tipo imunitetą, kad sustiprintume dabartinę imunoterapiją, kuri yra orientuota į 1 tipą. Mūsų rezultatai rodo, kad 1 ir 2 tipo imunitetas gali būti vertinamas kaip sinergija, pvz., yin ir yang.” Tangas sako.
„Mūsų tyrimas ne tik atskleidžia šių dviejų imuninio atsako tipų sinergiją, bet ir atskleidžia naujovišką naujos kartos vėžio imunoterapijos tobulinimo strategiją integruojant 2 tipo imuninius veiksnius.
„Apskritai tikiuosi, kad šie du tyrimai – vienas ikiklinikinis mechaninis ir vienas klinikinis – įkvėps šią sritį mesti iššūkį 1 tipo vėžio imunoterapijos paradigmai ir iš naujo išnagrinėti 2 tipo imuniteto vaidmenį.