Remiantis naujais Mičigano universiteto tyrimais, baltymų tinklas, esantis centrinėje nervų sistemoje, gali būti panaudotas siekiant padidinti populiarių diabeto ir svorio metimo vaistų veiksmingumą ir sumažinti šalutinį poveikį.
Tyrimas, kuris šiandien pasirodo Klinikinių tyrimų žurnalasorientuota į du baltymus, vadinamus melanokortinu 3 ir melanokortinu 4, daugiausia randamus smegenų neuronų paviršiuje, kurie atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant maitinimosi elgesį ir palaikant organizmo energijos balansą.
Melanokortinas 3 ir melanokortinas 4 turi įtakos viskam – nuo ilgalaikių energijos atsargų jutimo iki trumpalaikio pilnumo ar sotumo signalų apdorojimo iš žarnyno, sakė tyrimui vadovavęs UM fiziologas Rogeris Cone'as.
Vaistiniai preparatai, žinomi kaip GLP-1 agonistai, įskaitant semaglutidus (pvz., Ozempic) ir tirzepatidus (pvz., Mounjaro), pastaruoju metu sulaukė didelio dėmesio dėl jų veiksmingumo gydant ne tik 2 tipo diabetą, bet ir nutukimą, širdies ligas ir galimą priklausomybę. . Jie veikia imituodami natūralų hormoną, kurį žarnynas gamina, kai yra pilnas, ir paskatina smegenis sumažinti maitinimosi elgesį.
„Taigi, mums iškilo akivaizdus klausimas: kaip šie GLP-1 vaistai, kurie veikia manipuliuodami sotumo signalais, veikia, kai pradedame melanokortino sistemą?” sakė Cone, UM medicinos mokyklos molekulinės ir integracinės fiziologijos profesorius ir UM gyvybės mokslų instituto, kuriame yra jo laboratorija, direktorius.
Dirbdamas su pelių modeliais, Cone ir jo kolegos išbandė kelių hormonų, mažinančių maisto suvartojimą, poveikį. Jie palygino rezultatus su įprastomis pelėmis su pelėmis, kurioms genetiškai trūko MC3R baltymo, su pelėmis, kurioms buvo duota cheminių medžiagų, blokuojančių MC3R aktyvumą, ir su pelėmis, kurioms buvo duotas vaistas, padidinantis MC4R aktyvumą. (Kadangi MC3R yra natūralus neigiamas MC4R reguliatorius, tai reiškia, kad jis mažina MC4R aktyvumą, MC3R blokavimas ir MC4R aktyvumo didinimas turi panašų poveikį.)
Visais atvejais Naima Dahir, pirmoji tyrimo autorė ir Cone laboratorijos doktorantūros bendradarbė, su kolegomis nustatė, kad melanokortino sistemos koregavimas – arba slopinant MC3R, arba padidinant MC4R aktyvumą – pelės tapo jautresnės GLP-1 vaistams ir kitų hormonų, turinčių įtakos maitinimosi elgesiui. Pelės, kurioms buvo duotas GLP-1 vaistas kartu su MC4R agonistu arba MC3R antagonistu, numetė iki penkių kartų daugiau svorio ir sumažino šėrimą nei pelėms, kurios vartojo tik GLP-1 vaistus.
„Mes nustatėme, kad centrinės melanokortino sistemos aktyvinimas padidina gyvūnų jautrumą ne tik GLP-1 poveikiui, bet ir kiekvienam mūsų išbandytam hormonui, kuris stabdo šėrimą“, – sakė Cone.
Tyrėjai taip pat išmatavo aktyvumą tose smegenų dalyse, kurios, kaip manoma, sukelia pykinimą, reaguodamos į GLP-1 vaistus, ir nepastebėjo padidėjusio aktyvavimo, kai GLP-1 vaistai buvo derinami su melanokortino sistemos pokyčiais. Priešingai, melanokortino neuronų užpildymas žymiai padidino neuronų GLP-1 aktyvavimą smegenų pagumburio maitinimo centruose.
Išvados rodo, kad esamų GLP-1 vaistų sujungimas su MC4R agonistu gali padidinti jautrumą norimam vaistų poveikiui iki penkių kartų, nepadidinant nepageidaujamo šalutinio poveikio. Galiausiai šis metodas leistų pacientams, kurie yra jautrūs šalutiniam poveikiui, vartoti mažesnę dozę arba pagerinti rezultatus pacientams, kurie nereaguoja į esamas vaistų dozes. Norint tai įvykti, reikia toliau kurti vaistus ir atlikti klinikinius tyrimus.
Nors šis tyrimas buvo atliktas tik su pelių modeliais, Cone yra optimistiškai nusiteikęs, kad rezultatai bus naudingi žmonėms.
„Žmonėms melanokortino sistema yra labai konservuota”, – sakė jis. „Viskas, ką mes stebėjome pelėse per pastaruosius dešimtmečius tirdami šiuos baltymus, taip pat buvo rasta žmonėms, todėl įtariu, kad šie rezultatai taip pat būtų pritaikyti pacientams.
Be Cone ir Dahir, tyrimo autoriai yra Yijun Gui, Yanan Wu, Alix Rouault, Savannah Williams, Luis Gimenez, Stephen Joy ir Anna K. Mapp iš Mičigano universiteto; Patrick Sweeney, Ilinojaus universitetas; ir Tomi Sawyer, „Courage Therapeutics“.