Devintajame dešimtmetyje mokslininkai mažai žinojo apie X ir Y chromosomas. Jie suprato, kad kiekvienoje kūno ląstelėje yra 23 poros chromosomų. Kiekviena iš šių porų yra panaši, išskyrus vieną. Nors moterys paprastai turi dvi X chromosomas, vyrai turi vieną X chromosomą ir vieną Y chromosomą. Bet kuris Y chromosomos genas lemia, kad besivystantis embrionas virsta patinu, pasaulio genetikams liko viliojanti paslaptis.
Iš pradžių X ir Y lytinės chromosomos atrodė mažai tikėtina pora. Tačiau tada mokslininkai, įskaitant Whitehead instituto narį Davidą Page'ą, pradėjo rasti įkalčių, rodančių kitaip: identiškos DNR sekos X ir Y chromosomose.
Netrukus tapo aišku, kad X ir Y chromosomų galiukai susijungia į tvirtą glėbį, keisdami genetinę medžiagą spermos gamybos iš nesubrendusių vyriškų lytinių ląstelių proceso metu. Ši ribota genetinių mainų sritis tarp dviejų lytinių chromosomų vadinama pseudoautosominiu regionu (PAR).
Tačiau mokslas yra pasikartojantis procesas – nenutrūkstamas klausimų, tikrinimo ir žinių peržiūrėjimo ciklas. Praėjusį rudenį tai, kas ilgą laiką buvo laikoma gerai žinoma genetikoje, buvo suabejota, kai nauji tyrimai parodė, kad PAR riba gali būti pusė milijono bazinių porų nuo priimtos vietos. Atsižvelgiant į tai, kad tipiškas žmogaus genas yra apie dešimtis tūkstančių bazinių porų, šis ilgis potencialiai apimtų kelis X ir Y chromosomų genus, o tai kelia rimtą susirūpinimą dėl dešimtmečių mokslinės literatūros tikslumo ir pagrįstumo.
Laimei, naujas Page, mokslininko Danielio Winstono Bellotto ir kolegų darbas buvo paskelbtas Amerikos žmogaus genetikos žurnalas– suteikia aiškumo. Šiame tyrime grupė iš naujo nagrinėja PAR dydį, naudodama išorinių tyrėjų pateiktus sekos duomenis savo 2023 m. darbe, taip pat dešimtmečius trukusius genominius išteklius ir vienos ląstelės žmogaus spermos seką. Jų išvados patvirtina, kad 1989 m. mokslininkų nustatyta ribos iki PAR vieta vis dar galioja.
„Jei kas nori suprasti lyčių sveikatos ir ligų skirtumus, pseudoautosominio regiono riba, be abejo, yra svarbiausias orientyras genome“, – sako Page, kuris taip pat yra Masačusetso technologijos instituto biologijos profesorius ir tyrėjas. su Howardo Hugheso medicinos institutu. „Jei ši riba būtų nutrūkusi keliais genais, laukas būtų supurtytas iki pamatų.
Chromosomų šokis
X ir Y chromosomos išsivystė iš protėvių poros identiškų struktūrų chromosomų. Laikui bėgant Y chromosoma drastiškai išsigimdavo, netekdama šimtų funkcinių genų. Nepaisant skirtumų, X ir Y chromosomos susilieja per specialų ląstelių dalijimosi tipą, vadinamą vyriška mejoze, kuri gamina spermos ląsteles.
Šis procesas prasideda nuo lytinių chromosomų galiukų, kurie išsilygina vienas šalia kito, kaip dvi virvės. Kai X ir Y chromosomos apkabina viena kitą, fermentai sukuria pertraukas DNR. Šios pertraukos taisomos naudojant priešingą chromosomą kaip šabloną, susiejant X ir Y. Maždaug pusę laiko visas DNR segmentas, kuriame dažnai yra keli genai, pereina į priešingą chromosomą.
Genetiniai mainai, vadinami rekombinacija, baigiasi X ir Y chromosomų ištraukimu į priešingus besidalijančios ląstelės galus, užtikrinant, kad kiekviena chromosoma atsidurtų kitoje dukterinėje ląstelėje.
„Šis sudėtingas X ir Y chromosomų šokis yra būtinas, kad spermatozoidai gautų arba X, arba Y – ne abu, ir ne vieną“, – sako Page.
Tokiu būdu, kai spermatozoidas, turintis X arba Y, susilieja su kiaušialąste, turinčia X, apvaisinimo metu, gauta zigota turi reikiamą skaičių chromosomų ir abiejų tėvų genetinės medžiagos mišinį.
Bet tai dar ne viskas. DNR keitimas rekombinacijos metu taip pat leidžia chromosomose turėti tuos pačius genus, bet su nedideliais skirtumais. Šios unikalios genetinės medžiagos lytinėse chromosomose kombinacijos yra raktas į rūšies genetinę įvairovę, leidžiančią jai išgyventi, prisitaikyti ir sėkmingai daugintis.
Be rekombinacijos srities, Y chromosomoje yra genų, kurie yra svarbūs lyties nustatymui, spermos gamybai ir bendram ląstelių funkcionavimui. Pirminis lytį apibrėžiantis genas SRY, skatinantis embriono vystymąsi į patiną, yra tik 10 000 bazių nuo PAR ribos.
Pirmyn kartu
Siekdami nustatyti, ar šios kritinės žmogaus lyties chromosomų ribos vieta, kur jos nustoja kirsti per mejozę ir tampa specifinės X ar Y, buvo klaidingai nustatyta daugiau nei tris dešimtmečius, tyrėjai pradėjo lygindami viešai prieinamas DNR sekas. septynių primatų rūšių X ir Y chromosomos: žmonių, šimpanzių, gorilų, orangutanų, siamangų, rezus makakų ir kolobusų beždžionių.
Remdamiesi šių rūšių X ir Y chromosomų kryžminimo modeliais, mokslininkai sukonstravo evoliucinį medį. Išanalizavę, kaip DNR sekos, esančios arti ir nutolusios nuo PAR ribinės grupės įvairiose rūšyse, tyrėjai aptiko pakaitos mutaciją – kai raidė ilgoje raidžių eilutėje pakeičiama kita – žmogaus X ir Y DNR. chromosomos. Šis pokytis taip pat buvo šimpanzės Y chromosomoje, o tai rodo, kad mutacija iš pradžių įvyko paskutiniame bendrame žmonių ir šimpanzių protėvyje, o vėliau buvo perkelta į žmogaus X chromosomą.
„Šie skirtingų primatų deriniai leido mums stebėti, kur X ir Y chromosomos išlaikė tapatybę per milijonus metų ir kur jos skyrėsi“, – sako Bellottas. „Ta (pseudoautosominė) riba išliko nepakitusi 25 milijonus metų.
Tada grupė tyrė kryžminius įvykius gyvuose žmonėse, naudodama didžiulį spermos mėginių vienos ląstelės sekos duomenų rinkinį. Jie rado 795 spermatozoidus, kurių genetinė medžiaga aiškiai pasikeitė kažkur tarp iš pradžių pasiūlytos PAR ribos ir naujai pasiūlytos 2023 m.
Kai šios analizės patvirtino, kad pradinė PAR ribos vieta tebegalioja, Page ir jo komanda atkreipė dėmesį į 2023 m. tyrimo duomenis, ginčijančius šį 1989 m. Tyrėjai sutelkė dėmesį į 10 vyrų genomų, kuriuos surinko išorinė grupė, kuriuose buvo gretimos sekos iš PAR.
Kadangi pakeitimai Y chromosomoje paprastai vyksta pastoviu greičiu, tačiau PAR, pokyčiai X chromosomoje gali persikelti į Y per rekombinaciją, mokslininkai palygino dešimties genomų DNR sekas, kad nustatytų, ar jos atitinka tikėtiną. pastovus kitimo tempas arba jei jie kito.
Komanda nustatė, kad netoli iš pradžių pasiūlytos PAR ribos DNR sekos keitėsi pastoviu greičiu. Tačiau toliau nuo ribos pokyčių greitis skyrėsi, o tai rodo, kad šiame regione greičiausiai įvyko kryžminiai įvykiai. Be to, grupė nustatė keletą bendrų genetinių skirtumų tarp šių genomų X ir Y chromosomų, o tai rodo, kad rekombinacija įvyko dar arčiau PAR ribos, nei mokslininkai pastebėjo 1989 m.
„Ironiška, bet užuot prieštaravęs pradinei ribai, 2023 m. darbas padėjo mums patikslinti perėjimo vietą iki dar siauresnės zonos šalia ribos“, – sako Page.
Dėka Page'o grupės Whitehead institute pastangų, mūsų supratimas apie PAR yra aiškesnis nei bet kada anksčiau, o tyrėjų, tyrinėjančių lyčių sveikatos ir ligų skirtumus, verslas gali tęstis kaip įprasta.