Viskas prasidėjo laboratorijoje. Du Bostono universiteto doktorantai Joshua McGee ir Jack Kirsch kūrė ir išbandė skirtingų tipų RNR – ribonukleino rūgšties grandines, sudarytas iš cheminių junginių, vadinamų nukleotidais, grandinių, kurios padeda vykdyti genetines instrukcijas ląstelėse. Jie buvo pasiryžę išsiaiškinti, ar RNR sekos, sukurtos mažais jų nukleotidų pakeitimais, vis dar gali veikti. Atlikę dešimtis eksperimentų, jie pateko į aklavietę.
„Iš pradžių tai buvo nesėkmė“, – sako McGee.
Dešimtmečius trukę tyrimai atskleidė RNR gyvose ląstelėse paslaptis. Be jo mūsų ląstelės negalėtų atlikti pagrindinių užduočių, pavyzdžiui, kurti kitas ląsteles, pernešti aminorūgštis iš vienos ląstelės dalies į kitą arba stiprinti imuninį atsaką į virusus.
Tačiau visai neseniai mokslininkai išsiaiškino, kaip panaudoti RNR, kad būtų sukurtas gydymas, skirtas kovoti su genetinėmis ligomis ir vėžiu. Jie taip pat išmoko naudoti pasiuntinio RNR (mRNR) COVID-19 vakcinoms gaminti. McGee ir Kirsch atliekami eksperimentai yra skirti naudoti RNR gyvybę gelbstintiems vaistams tiekti ir veiksmingesnėms vakcinoms, nei turime šiandien.
Dirbdami kartu su Marku Grinstaffu, BU nusipelniusiu biomedicinos inžinerijos ir chemijos profesoriumi Williamu Fairfieldu Warrenu, ir Wilsonu Wongu, inžinerijos koledžo biomedicinos inžinerijos docentu, jie pradėjo kalbėti apie tai, ką daryti toliau ir ką daryti su likusiais cheminiais komponentais. nuo pirmųjų eksperimentų.
Jie nusprendė sutelkti dėmesį į mažiau žinomo RNR tipo, vadinamos savaime amplifikuojančia RNR (saRNR), cheminės struktūros modifikavimą, kuri gaminama laboratorijoje ir daug kartų replikuojasi ląstelėje, kad pagamintų daugiau baltymų. užprogramuotas gaminti.
Naujasis metodas veikė: jų modifikuota saRNR replikavosi Petri lėkštelėje.
„Mūsų reakcija į tai buvo didžiulis susijaudinimas, bet ir normalus mokslininkas, galvojantis: „Ar mes tai padarėme teisingai?“, – sako McGee. „Mes grįžome to daryti vėl ir vėl. Ir gavome tuos pačius rezultatus.”
Rezultatai pradėjo metus trukusį mokslinių tyrimų projektą, kuris iš Grinstaff chemijos laboratorijos buvo perkeltas į Wongo genetikos inžinerijos laboratoriją į BU Nacionalines naujų infekcinių ligų laboratorijas (NEIDL), kur jie išbandė savo modifikuotą saRNR kaip vakciną nuo COVID-19 viruso. Jie nustatė, kad mažesnė jų naujosios vakcinos dozė pelėms apsaugo jas nuo ligos taip pat, kaip ir dabartinės mRNR vakcinos. Jų išvados paskelbtos Gamtos biotechnologija.
Prireiks metų tolesnių bandymų, kol ši vakcina bus patvirtinta žmonėms. Nors yra vieno tipo saRNR vakcinos, patvirtintos naudoti Japonijoje praėjusiais metais, mokslininkai tikisi, kad jų modifikuota versija padarys šią technologiją patrauklesnę vaistų gamintojams, taip pat įveiks saRNR kaip vakcinos naudojimo iššūkius.
„Iššūkis, susijęs su įprasta savaime amplifikuojančia RNR, yra tas, kad yra du konkuruojantys procesai – RNR bando gaminti vis daugiau baltymų, o tuo pačiu metu imuninė sistema jį degraduoja“, – sako Grinstaffas.
Standartinės mRNR COVID vakcinos liepia ląstelėms gaminti baltymą, kuris imituoja tikrąjį virusą. Tai savo ruožtu priverčia imuninę sistemą įsijungti ir kovoti su virusu. Tačiau saRNR vakcina žengia dar vieną žingsnį toliau, kartodama šias instrukcijas ląstelei, taip suteikdama daugiau mechanizmų, leidžiančių sukurti smaigalio baltymus. Daugiau baltymų reiškia, kad jums nereikia didelės dozės, o imuninė sistema prisimena, kaip kovoti su virusu ilgesnį laiką.
„Taigi idėja yra ta, kad tai gali suteikti jums ilgą baltymų ekspresijos trukmę, net ir naudojant mažesnę dozę”, – sako Grinstaffas.
Kitas iššūkis yra tai, kad saRNR gali sukelti pernelyg stiprią reakciją, kuri gali sukelti nepatogų šalutinį poveikį – dar blogesnį nei dabartinės COVID vakcinos, dėl kurių kai kuriems žmonėms paprastai pasireiškia lengvas karščiavimas arba skausmai.
Grinstaffas, Wongas ir komanda glaudžiai bendradarbiavo su Florianu Douamu, BU Chobanian & Avedisian medicinos mokyklos virusologijos, imunologijos ir mikrobiologijos docentu ir pagrindiniu NEIDL fakulteto nariu. Jis ir jo komanda atliko tyrimą, vadinamą „virusiniu iššūkiu“, siekdami įvertinti, ar COVID-19 vakcina, sukurta naudojant modifikuotą saRNR technologiją, gali veiksmingiau apsaugoti peles nuo sunkios COVID-19 ligos nei ankstesnės saRNR ir mRNR vakcinos.
„Virusinio iššūkio aspektas buvo ypač svarbus“, – sako Douamas. „Tai atskleidė, kaip labai maža šios naujos saRNR technologijos dozė gali apsaugoti peles nuo mirtinų ligų daug veiksmingiau nei tradicinės saRNR ir mRNR COVID-19 vakcinos naudojant panašią dozę. Douamas teigia, kad naujoji vakcina, apimanti modifikuotus nukleotidus, vadinamus m5C (5-metilcitidinu), vakcinacijos metu taip pat sukėlė labai mažą uždegimo lygį, panašų į mRNR vakcinas.
„Dar reikia daug nuveikti, kad būtų atskleisti visi šios technologijos pranašumai, palyginti su kitais esamais RNR vakcinos metodais“, – sako Douamas. Bet tai buvo daug žadanti pradžia.
Kitas klausimas yra, ar jų modifikuota saRNR gali užtikrinti ilgalaikę apsaugą nuo virusinės infekcijos, palyginti su esamomis RNR vakcinomis, naudojant panašią dozę.
Perspektyvesni gydymo būdai
Be COVID vakcinų, komandos gerai toleruojama saRNR gali atverti duris kitokio tipo gydymui ir genų terapijai.
„Galų gale, tai yra baltymų gamybos sistema“, – sako Wong, „genų pristatymo sistema“.
Dėl genetinio sutrikimo saRNR gali būti užprogramuota gaminti trūkstamą geną arba pakeisti sugedusį, sako Wongas. Plaučių, krūties ir kitų vėžio formų gydymui „galime pagaminti priešvėžinį vaistą nuo ligų, kurioms reikia didelės dozės ir daug baltymų“.
„Štai kodėl mes tikrai džiaugiamės mūsų savaime stiprinančios RNR technologija, nes manome, kad galime sumažinti dozę, reikalingą tam, kad būtų galima pritaikyti kai kurias iš šių terapinių programų“, – sako Wongas. – Taip mes tai įsivaizduojame.
„Dabar dirbame tiek daug, kad suprastume, ką atradome“, – sako McGee, kuriam bendrai patarė Wong ir Grinstaff. „Yra daug publikacijų, kuriose siūloma, kad saRNR tyrimai taip pat būtų nesėkmingi. Tai privertė mane suprasti, kad yra gerai išbandyti dalykus, kurie, kitų nuomone, gali nepavykti, nes, kas žino, jie gali klysti.”