Bendradarbiaujant keturioms MIT grupėms, kurioms vadovauja pagrindiniai tyrėjai Laura L. Kiessling, Jeremiah A. Johnson, Alex K. Shalek ir Darrell J. Irvine, kartu su „Georgia Tech“ grupe, vadovaujama „MG Finn“, atskleidė naują strategiją. imuninės sistemos mobilizacijai prieš vėžines ląsteles. Kūrinys, kuris šiandien pasirodo m ACS nanosukuria būtent tokio tipo priešnavikinį imunitetą, kurio reikia, kad veiktų kaip naviko vakcina – tiek profilaktiškai, tiek terapiškai.
Vėžio ląstelės gali atrodyti labai panašios į žmogaus ląsteles, iš kurių jos kilusios. Priešingai, virusai, bakterijos ir grybeliai savo paviršiuose nešioja angliavandenius, kurie labai skiriasi nuo žmogaus angliavandenių. Dendritinės ląstelės – imuninės sistemos geriausiai antigenus pateikiančios ląstelės – ant savo paviršių neša baltymus, kurie padeda atpažinti šiuos netipinius angliavandenius ir įnešti tuos antigenus į savo vidų. Tada antigenai perdirbami į mažesnius peptidus ir pateikiami imuninei sistemai, kad ji reaguotų.
Įdomu tai, kad kai kurie iš šių angliavandenių baltymų taip pat gali bendradarbiauti, kad sukurtų tiesioginį imuninį atsaką. Šiame darbe pateikiama strategija, kaip nukreipti tuos antigenus į dendritines ląsteles, dėl kurių atsiranda aktyvesnis ir stipresnis imuninis atsakas.
Kova su navikų atsparumu
Naujoji tyrėjų strategija apgaubia naviko antigenus svetimais angliavandeniais ir kartu pristato juos su vienos grandinės RNR, kad dendritinės ląstelės galėtų būti užprogramuotos atpažinti naviko antigenus kaip galimą grėsmę.
Tyrėjai nusitaikė į lektiną (angliavandenius surišantį baltymą) DC-SIGN, nes jis gali veikti kaip dendritinių ląstelių imuniteto aktyvatorius. Jie papuošė į virusą panašią dalelę (dalelę, sudarytą iš viruso baltymų, surinktų ant RNR dalies, kuri yra neužkrečiama, nes jos vidinė RNR nėra iš viruso) DC surišančiais angliavandenių dariniais. Susidariusiose glikano pavidalo į virusą panašiose dalelėse yra unikalių cukrų; todėl dendritinės ląstelės atpažįsta jas kaip kažką, ko joms reikia atakuoti.
„Dendritinių ląstelių paviršiuje yra angliavandenius surišantys baltymai, vadinami lektinais, kurie susijungia su cukrumi bakterijų ar virusų paviršiuje, o tai padarę prasiskverbia pro membraną“, – aiškina vyresnysis autorius Kiesslingas. „Ląstelėje DC-SIGN susikaupia, kai prisijungia prie viruso ar bakterijų, ir tai skatina internalizaciją. Kai į virusą panaši dalelė patenka į viduje, ji pradeda byrėti ir išskiria savo RNR.”
Į rinkliavą panašus receptorius (susijęs su RNR) ir DC-SIGN (susijęs su cukraus puošmena) gali signalizuoti, kad suaktyvintų imuninį atsaką.
Kai dendritinės ląstelės suskamba svetimos invazijos pavojaus signalu, suaktyvinamas tvirtas imuninis atsakas, kuris yra daug stipresnis nei imuninis atsakas, kurio būtų galima tikėtis naudojant tipišką netikslinę vakciną. Kai dendritinės ląstelės susiduria su antigenu, jos siunčia signalus T ląstelėms, kitai imuninės sistemos ląstelei, kad suteiktų skirtingą atsaką, priklausomai nuo to, kokie keliai buvo aktyvuoti dendritinėse ląstelėse.
Skiepo nuo vėžio kūrimo skatinimas
Potencialios vakcinos, sukurtos pagal šį naują tyrimą, aktyvumas yra dvejopas. Pirma, vakcinos glikano dangalas jungiasi su lektinais, suteikdamas pirminį signalą. Tada prisijungimas prie į rinkliavą panašių receptorių sukelia stiprų imuninės sistemos aktyvavimą.
Kiessling, Finn ir Johnson grupės anksčiau nustatė sintetinę DC-SIGN surišimo grupę, kuri nukreipė ląstelinį imuninį atsaką, kai buvo naudojama dekoruoti į virusus panašias daleles. Tačiau buvo neaišku, ar šis metodas gali būti naudojamas kaip priešvėžinė vakcina. Bendradarbiavimas tarp MIT ir Georgia Tech laboratorijų mokslininkų parodė, kad iš tikrųjų tai gali.
Valerie Lensch, chemijos mokslų daktarė. studentas iš MIT polimerų ir minkštųjų medžiagų programos ir bendras Kiesslingo ir Johnsono laboratorijų narys, pasinaudojo jau egzistuojančia strategija ir išbandė ją kaip priešvėžinę vakciną, daug išmokdamas apie imunologiją, kad tai padarytų.
„Mes sukūrėme modulinę vakcinos platformą, skirtą antigenams specifiniams ląstelių imuniniams atsakams skatinti”, – sako Lenschas. „Ši platforma yra ne tik labai svarbi kovojant su vėžiu, bet ir suteikia didelį potencialą kovojant su sudėtingais tarpląsteliniais patogenais, įskaitant maliarijos parazitus, ŽIV ir Mycobacterium tuberculosis. Ši technologija žada kovoti su įvairiomis ligomis, kuriose vakcinų kūrimas buvo ypač svarbus. iššūkis“.
Lensch ir jos kolegos mokslininkai atliko in vitro eksperimentus su daugybe šių glikano kostiumų virusų panašių dalelių, prieš nustatydami dizainą, kuris parodė sėkmės potencialą. Kai tai buvo pasiekta, mokslininkai galėjo pereiti prie in vivo modelio, įdomaus jų tyrimo etapo.
Adele Gabba, Kiessling laboratorijos postdoc, atliko in vivo eksperimentus su Lenschu ir Robertu Hincapie, kuris atliko daktaro laipsnį. studijavo su profesoriumi MG Finnu iš Džordžijos technikos, sukūrė ir papuošė į virusą panašias daleles glikanų serija, kurią jam atsiuntė MIT tyrėjai.
„Mes atrandame, kad angliavandeniai veikia kaip kalba, kurią ląstelės naudoja bendraudamos ir vadovaudamos imuninei sistemai“, – sako Gabba. „Labai smagu, kad pradėjome iššifruoti šią kalbą ir dabar galime ją panaudoti, kad pakeistume imuninį atsaką.
„Šios vakcinos projektavimo principai yra pagrįsti išsamiais fundamentiniais tyrimais, kuriuos daugelį metų atliko ankstesni absolventai ir doktorantūros tyrėjai, daugiausia dėmesio skiriant lektino įsitraukimo optimizavimui ir lektinų vaidmens imunitetui supratimui”, – sako Lenschas. „Buvo įdomu stebėti, kaip šios sąvokos paverčiamos terapinėmis platformomis įvairiose programose.