Mayo klinikos mokslininkai iškasė molekulinius vėžio pagrindus ir atskleidė naują priežastį, dėl kurios kai kuriems pacientams nepavyksta chimerinių antigenų receptorių (CAR-T ląstelių terapija). Šis atradimas paskatino naujas strategijas, apimančias antikūnus ir genų redagavimą, siekiant pagerinti šio proveržio pacientų gydymo rezultatus. Šis Saad Kenderian, MB, Ch.B., Mayo klinikos hematologijos konsultanto, tyrimas paskelbtas m. Gamtos komunikacijos.
„Tai labai įdomus atradimas, suteikiantis naujų vilčių įveikti CAR-T ląstelių terapijos iššūkius, su kuriais susiduria daugelis vėžiu sergančių pacientų“, – sako vyresnysis autorius daktaras Kenderianas. „Mes pirmą kartą aprašome mechanizmą, sukeliantį CAR-T ląstelių atsparumą ir gedimą, kuris slypi baltyme, kurį įprastai gamina inžinerijos ląstelės. Šis tyrimas atveria mus nauju keliu, kaip pagerinti CAR-T ląstelių terapijos ilgaamžiškumą. “.
CAR-T ląstelių terapija yra regeneracinė imunoterapija, kurios metu žmogaus T ląstelės surenkamos iš organizmo ir genetiškai modifikuojamos laboratorijoje, kad būtų nukreipti baltymai ant navikų. Sukurtos T ląstelės grąžinamos pacientui, kur jos veikia kaip gyvas vaistas, kuris nuolat naudoja imuninės sistemos galią atpažinti ir sunaikinti navikus.
CAR-T ląstelės praranda savo stiprumą
CAR-T ląstelių terapija yra naujas kraujo vėžio gydymo būdas, dėl kurio kai kurios B ląstelių limfomos ir leukemijos visiškai išnyksta. Tačiau šis galimas žaidimą keičiantis gydymas labai gerai veikia tik maždaug trečdaliui vėžiu sergančių pacientų.
Viena iš pagrindinių nesėkmės priežasčių yra T ląstelių išsekimas. Ši būklė atsiranda, kai CAR-T ląstelės susilpnėja, praranda gebėjimą daugintis, nukreipti ir pašalinti vėžines ląsteles. T-ląstelių išsekimas sukelia atkrytį daugeliui pacientų per metus nuo gydymo CAR-T ląstelėmis.
Ieškodama naujų sprendimų, Dr. Kenderiano komanda išanalizavo CAR-T ląstelių terapija prieš infuziją pacientų, gydytų CAR-T ląstelių terapija. Jie palygino pacientų, kuriems pasireiškė remisija, duomenis su tais, kurių gydymas CAR-T ląstelėmis buvo nesėkmingas. Jie taip pat ištyrė, kaip CAR-T ląstelės nužudė limfomą, leukemiją ir daugybinės mielomos navikus, auginamus laboratorinėse pelėse. Jie palygino pelių, kurios gerai reagavo į CAR-T gydymą, ir tų, kurios ne.
Grupė dokumentavo padidėjusį baltymo interleukino-4 (IL-4) kiekį tiek žmonių, tiek pelių CAR-T ląstelių išsekimo mėginiuose. IL-4 yra baltymas, reguliuojantis uždegimą ir imunitetą. Saikingai IL-4 baltymas veikia kaip katalizatorius, aktyvinantis organizmo imuninę sistemą nuo vėžio. Šis tyrimas parodė, kad perkrautos CAR-T ląstelės kartais gamina per daug IL-4.
„Mes atradome, kad CAR-T ląstelės gamina baltymus, kurie ne visada yra naudingi pacientams. Per daug IL-4 baltymo perkrauna ląsteles ir gali sukelti ląstelių išsekimą”, – sako mokslų daktaras Carli Stewart. Mayo klinikos biomedicinos mokslų aukštosios mokyklos studentas ir pirmasis autorius.
„Šis atradimas paskatino mus ištirti strategijas, kaip modifikuoti arba pašalinti IL-4 baltymą ir ištirti, ar tai papildytų CAR-T ląsteles ir atkurtų jų gebėjimą sustabdyti vėžį.”
Genų redagavimas atskleidžia naują supratimą
Grupė naudojo sugrupuotas reguliariai tarpais esančius trumpus palindrominius kartojimus (CRISPR) genų redagavimo technologiją, kad ištirtų genetinę funkciją ir sąveiką CAR-T ląstelių terapijoje. CRISPR buvo pagrindinė priemonė, leidžianti išskirti IL-4 baltymo perteklių disfunkcinėse CAR-T ląstelėse.
CRISPR veikia kaip „molekulinės žirklės“, skirtos tiksliai iškirpti ir pakeisti žmogaus genus. Šiuo atveju mokslininkai naudojo aukštųjų technologijų įrankį, kad pašalintų arba pakeistų IL-4 baltymą, sukeliantį CAR-T ląstelių disfunkciją.
„Pritaikę CRISPR genų redagavimo technologiją, kad pašalintume IL-4 baltymą iš ląstelės, mūsų komanda užfiksavo reikšmingą CAR-T ląstelių terapijos gebėjimo atpažinti ir sunaikinti vėžį pagerėjimą“, – sako daktaras Kenderianas.
Tyrėjai taip pat išbandė monokloninius antikūnus, kad blokuotų arba neutralizuotų IL-4 baltymą. Jie nustatė, kad jis taip pat atjaunino CAR-T ląsteles ir jų gebėjimą blokuoti vėžį.
Norint patikrinti šio tyrimo mokslines išvadas, reikalingi papildomi tyrimai. Šiame dokumente pateikti duomenys galėtų padėti pagrindą pirmiesiems klinikiniams tyrimams su žmonėmis, skirtais Mayo klinikos pacientams, sergantiems CAR-T ląstelių išsekimu.