Mokslininkai sukūrė pirmąjį pelės modelį su visa, funkcionalia žmogaus imunine sistema

Mokslininkai sukūrė pirmąjį pelės modelį su visa, funkcionalia žmogaus imunine sistema

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Biomedicininių tyrimų proveržis žada naują įžvalgą apie imunoterapijos kūrimą ir ligų modeliavimą. Teksaso universiteto sveikatos mokslų centro San Antonijuje mokslininkai sukūrė humanizuotą pelės modelį su žmogaus imunine sistema ir į žmogų panašiu žarnyno mikrobiomu, galinčiu sukurti specifines antikūnų reakcijas.

Mokslininkams vadovavo Paolo Casali, MD, Teksaso universiteto Ashbel Smith profesorius ir išskirtinis tyrimų profesorius, Joe R. ir Teresa Lozano Long medicinos mokyklos Mikrobiologijos, imunologijos ir molekulinės genetikos katedros profesorius. Casali turi penkių dešimtmečių biomedicininių tyrimų patirtį imunologijos ir mikrobiologijos srityse ir yra pirmaujantis antikūnų atsako molekulinės genetikos ir epigenetikos tyrinėtojas.

Daugiamečio projekto tikslas, kuris pasirodo 2024 m. rugpjūčio mėn Gamtos imunologijaturėjo įveikti šiuo metu turimų in vivo žmogaus modelių apribojimus, sukuriant humanizuotą pelę su visiškai išvystyta ir funkcionalia žmogaus imunine sistema.

Pelės plačiai naudojamos biologiniams ir biomedicininiams tyrimams, nes jos yra mažos, lengvai valdomos, turi daug imuninių elementų ir biologinių savybių su žmonėmis ir yra lengvai genetiškai modifikuojamos.

Tačiau daugelis iš daugiau nei 1600 pelių imuninio atsako genų nesutampa su savo žmogaus ekvivalentais, todėl pelių, kaip žmogaus imuninio atsako, prognozių skirtumai arba trūkumai. Dėl to „humanizuoto“ pelės modelio, kuris tiksliai atkuria žmogaus imuninį atsaką, prieinamumas tapo dideliu prioritetu.

Pirmosios humanizuotos pelės buvo sukurtos devintajame dešimtmetyje, kad modeliuotų žmogaus ŽIV infekciją ir žmogaus imuninį atsaką į ŽIV. Humanizuotos pelės buvo ir buvo sukurtos nuo tada, kai imunodeficitoms pelėms buvo sušvirkšti žmogaus periferiniai limfocitai, kraujodaros kamieninės ląstelės ar kitos žmogaus ląstelės.

Tačiau ankstesni ir dabartiniai modeliai nesukuria visiškai veikiančios žmogaus imuninės sistemos, turi trumpą gyvenimo trukmę ir nesukuria veiksmingo imuninio atsako. Dėl to jie netinkami žmogaus imunoterapijos in vivo kūrimui, žmonių ligų modeliavimui ar žmogaus vakcinų kūrimui.

Casali komanda pradėjo nuo imunodeficito NSG W41 mutantų pelėms intrakardialiniu būdu (kairysis skilvelis) švirkščiant žmogaus kamienines ląsteles, kurias jos išgrynino iš virkštelės kraujo.

Po kelių savaičių, kai bus sukurtas transplantatas, pelės yra hormoniškai kondicionuojamos 17b-estradioliu (E2), stipriausia ir gausiausia estrogeno forma organizme. Hormoninį kondicionavimą estrogenais paskatino ankstesni Casali ir kitų tyrimai, rodantys, kad estrogenas skatina žmogaus kamieninių ląstelių išgyvenimą, B limfocitų diferenciaciją ir antikūnų prieš virusus bei bakterijas gamybą.

Gautos humanizuotos pelės, vadinamos TruHuX (tikrai žmogui arba THX), turi visiškai išvystytą ir visiškai funkcionalią žmogaus imuninę sistemą, įskaitant limfmazgius, germinalinius centrus, žmogaus užkrūčio liaukos epitelio ląsteles, žmogaus T ir B limfocitus, atminties B limfocitus ir plazmos ląstelės, gaminančios labai specifinius antikūnus ir autoantikūnus, identiškus žmogaus antikūnams.

THX pelėms subręsta neutralizuojančių antikūnų atsakas į Salmonella Typhimurium ir SARS-CoV-2 virusą Spike S1 RBD po atitinkamai vakcinacijos Salmonella flagellinu ir Pfizer COVID-19 mRNR vakcina. THX pelėms taip pat gali išsivystyti visavertis sisteminis vilkligės autoimunitetas po pristano – aliejaus, sukeliančio uždegiminį atsaką, injekcijos.

Casali teigė, kad THX pelių atradimas atveria galimybes žmonių eksperimentams in vivo, imunoterapinių priemonių, tokių kaip vėžio kontrolinių punktų inhibitoriai, kūrimui, žmogaus bakterinių ir virusinių vakcinų kūrimui, taip pat daugelio žmonių ligų modeliavimui. Jis taip pat tikisi, kad dėl naujojo požiūrio nežmoginių primatų naudojimas imunologiniams ir mikrobiologiniams biomedicininiams tyrimams gali būti pasenęs.

Kadangi ankstesni estrogeno ir imuninės sistemos poveikio tyrimai yra menki, Casali tikisi, kad šis atradimas paskatins tolesnius šios temos tyrimus.

„Kritiškai panaudodamos estrogenų aktyvumą, kad palaikytų žmogaus kamieninių ląstelių ir žmogaus imuninių ląstelių diferenciaciją ir antikūnų atsakus, THX pelės suteikia platformą žmogaus imuninės sistemos tyrimams, žmogaus vakcinų kūrimui ir terapijos bandymams“, – sakė Casali.

Naudodama THX modelį, Casali laboratorija dabar tiria žmogaus imuninį atsaką į SARS-CoV-2 (COVID-19) in vivo sisteminiu ir vietiniu lygiu bei žmogaus atminties B limfocitus, priklausomybę nuo branduolinio receptorių RORα jų generavimui. ir įvykiai, sukeliantys RORα ekspresiją ir reguliavimo sutrikimą.

Jie taip pat tiria epigenetinius veiksnius ir mechanizmus, kurie tarpininkauja žmogaus plazmos ląstelių susidarymui, ląstelių gamykloms, kurios gamina antikūnus – pažodžiui tūkstančius per sekundę – bakterijoms, virusams ar vėžio ląstelėms.