Mokslininkai nustato molekulę kaip galimą Angelmano sindromo gydymą

Mokslininkai nustato molekulę kaip galimą Angelmano sindromo gydymą

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Angelmano sindromas yra retas genetinis sutrikimas, kurį sukelia motinos paveldėto UBE3A geno mutacijos ir kuriam būdinga prasta raumenų kontrolė, ribota kalba, epilepsija ir intelekto sutrikimai. Nors šios būklės išgydyti nėra, nauji tyrimai UNC medicinos mokykloje sudaro sąlygas tokiai ligai.

Benas Philpotas, mokslų daktaras, nusipelnęs Kenano ląstelių biologijos ir fiziologijos profesorius UNC medicinos mokykloje ir UNC Neurologijos centro asocijuotas direktorius, ir jo laboratorija nustatė nedidelę molekulę, kuri galėtų būti saugi, neinvaziniu būdu. ir galintis „įjungti“ snaudžiančią iš tėvo paveldėtą UBE3A geno kopiją visame smegenyse, o tai lemtų tinkamą baltymų ir ląstelių funkciją, o tai prilygtų savotiška genų terapija asmenims, sergantiems Angelmano sindromu.

„Įrodyta, kad šis junginys, kurį nustatėme, puikiai įsisavina besivystančiose gyvūnų modelių smegenyse“, – sakė Philpotas, vienas iš pirmaujančių Angelmano sindromo ekspertų. „Mes dar turime daug nuveikti, kad galėtume pradėti klinikinį tyrimą, tačiau ši maža molekulė yra puikus atspirties taškas kuriant saugų ir veiksmingą Angelmano sindromo gydymą.

Tačiau šie rezultatai, kurie buvo paskelbti m Gamtos komunikacijosMarkas Zylka, WR Kenanas jaunesnysis. Nusipelnęs UNC medicinos mokyklos ląstelių biologijos ir fiziologijos profesorius ir UNC Neurologijos centro direktorius, pažymi svarbų šios srities etapą. Joks kitas mažos molekulės junginys dar neparodė tokio pažado Angelmanui, pridūrė jis.

Skirtingai nuo kitų vieno geno sutrikimų, tokių kaip cistinė fibrozė ir pjautuvinių ląstelių anemija, Angelmano sindromas turi unikalų genetinį profilį. Tyrėjai išsiaiškino, kad vaikams, sergantiems tokiomis ligomis, trūksta iš motinos paveldėtos UBE3A geno kopijos, o iš tėvo paveldėta UBE3A geno kopija lieka neaktyvi neuronuose, kaip ir neurotipiniams asmenims.

Paprastai UBE3A padeda reguliuoti svarbių baltymų kiekį; jei trūksta darbinės kopijos, sutrinka smegenų vystymasis.

Dėl ne visiškai aiškių priežasčių UBE3A tėvo kopija paprastai yra „išjungta“ visų smegenų neuronuose. Taigi, kai motininė UBE3A geno kopija yra mutavusi, smegenyse prarandamas UBE3A baltymas. Philpotas ir kiti tyrinėtojai iškėlė teoriją, kad tėvo UBE3A kopijos įjungimas gali padėti gydyti šią būklę.

Hanna Vihma, Ph.D., Philpot laboratorijos doktorantė ir pirmoji tyrimo autorė, su kolegomis patikrino daugiau nei 2800 mažų molekulių iš Pfizer chemogenetinės bibliotekos, kad nustatytų, ar galima veiksmingai įjungti tėvo UBE3A pelių modeliuose su Angelmano sindromas.

Tyrėjai genetiškai modifikavo pelių nervines ląsteles su fluorescenciniu baltymu, kuris šviečia, kai įjungiamas tėvo UBE3A genas. 72 valandas gydę neuronus daugiau nei 2800 mažų molekulių, mokslininkai palygino savo tūkstančius apdorotų ląstelių su topotekanu – žinoma maža molekule, kuri gali įjungti tėvo UBE3A, bet neturi terapinės vertės šios būklės gyvūnų modeliuose.

(S)-PHA533533, junginys, kuris anksčiau buvo sukurtas kaip priešnavikinis agentas, paskatino neuronus išreikšti fluorescencinį švytėjimą, kuris konkuruoja su topotekano sukeltam švytėjimu, o tai reiškia, kad jo poveikis buvo pakankamai stiprus, kad sėkmingai įjungtų tėvo UBE3A.

Tyrėjai galėjo patvirtinti tuos pačius rezultatus, naudodami indukuotas pluripotentines kamienines ląsteles, gautas iš žmonių, sergančių Angelmano sindromu, ir tai rodo, kad šis junginys turi klinikinį potencialą.

Be to, mokslininkai pastebėjo, kad (S)-PHA533533 pasižymi puikiu biologiniu prieinamumu besivystančiose smegenyse, o tai reiškia, kad jis lengvai nukeliauja į tikslą ir prilimpa. Tai pastebima tuo, kad ankstesnių genetinių Angelmano sindromo terapijų biologinis prieinamumas buvo ribotas.

„Mes anksčiau parodėme, kad topotekanas, topoizomerazės inhibitorius, turėjo labai prastą biologinį prieinamumą pelių modeliuose”, – sakė Vihma. „Mes sugebėjome parodyti, kad (S)-PHA533533 buvo geriau įsisavinamas ir kad ta pati maža molekulė gali būti paversta žmogaus gautose nervinėse ląstelėse, o tai yra didžiulis atradimas. Tai reiškia, kad jis arba panašus junginys turi tikrą potencialą gydymas vaikams“.

Nors (S)-PHA533533 yra daug žadantis, mokslininkai vis dar stengiasi nustatyti tikslų taikinį ląstelėse, sukeliančią norimą vaisto poveikį. Philpotas ir jo kolegos taip pat turi atlikti tolesnius tyrimus, kad patobulintų vaisto medicininę chemiją, siekiant užtikrinti, kad junginys ar kita jo versija būtų saugus ir veiksmingas ateityje naudoti klinikinėje aplinkoje.

„Mažai tikėtina, kad tai bus tikslus junginys, kurį nuvežtume į kliniką“, – sakė Philpotas. Kartu su medicinos chemikais Jeffo Aubé, Ph.D., laboratorijoje, Philpot laboratorija stengiasi nustatyti panašias molekules su patobulintomis vaistų savybėmis ir saugumo profiliais. „Tačiau tai suteikia mums junginį, su kuriuo galime dirbti, kad sukurtume dar geresnį junginį, kurį būtų galima perkelti į kliniką.”