Bakterijos, parazitai, virusai – imuninė sistema kovoja su visais. Žmogaus imuninio atsako priekinėje linijoje yra ląstelės, vadinamos makrofagais, kurios yra atsakingos už teisingą įsibrovėlių atpažinimą ir nukreipimą, kaip visa imuninė sistema reaguoja.
Salko instituto mokslininkai dabar atrado molekulinį mechanizmą, kuris padeda makrofagams sukurti koordinuotą atsaką, pritaikytą konkrečiam imuniniam iššūkiui. Išvados buvo paskelbtos m Imunitetas 2024 metų birželio 5 dieną.
Norint suaktyvinti makrofagus, reikia trijų baltymų komplekso, vadinamo SWI/SNF, versijų: cBAF, ncBAF ir PBAF. Mokslininkai jau žinojo, kad šių variantų struktūra šiek tiek skiriasi, tačiau nauji atradimai atskleidžia, kad šie skirtumai turi realių funkcinių pasekmių.
Salko tyrėjai išsiaiškino, kad kiekvienas variantas vaidina skirtingą vaidmenį inicijuojant makrofagų atsaką į įsibrovėjus, taigi, kaip imuninė sistema reguliuoja uždegimą.
Apibrėždama šiuos SWI / SNF variantus, komanda atskleidė naujus imuninės sistemos mechanizmus, kurie gali būti taikomi terapiniais preparatais, siekiant reguliuoti uždegimą, susijusį su tokiomis ligomis kaip sepsis, citokinų audra, COVID-19 ir daugelis kitų.
„Makrofagai yra mūsų pirmoji gynybos linija ir adaptyvių imuninių ląstelių verbuotojai, todėl norint suprasti, kaip jie veikia, labai svarbu suprasti mūsų imuninį atsaką“, – sako Diana Hargreaves, Salk vyresnioji autorė ir docentė.
„Jei galime išsiaiškinti, kaip makrofagai pritaiko savo atsaką į tam tikrą imuninį signalą, geriau suprasime, kaip galime juos terapiškai nukreipti, kad sukurtume pageidaujamą imuninės sistemos elgesį.”
Makrofagai pirmieji pajunta įsibrovėlį į kūną, todėl jų pareiga yra tiksliai nustatyti įsibrovėlį ir nurodyti likusią imuninės sistemos atsaką. Kad būtų užtikrintas teisingas atsakas, makrofagams reikalingas labai specifinis vidinis signalas.
Kiekviename makrofage yra tapatybę formuojančių instrukcijų rinkinys, užkoduotas DNR grandinėse, kurios yra apvyniotos baltymų kompleksais, vadinamais histonais, o paskui suvynioti į 3D struktūrą, vadinamą chromatinu. Histonų ir chromatino pokyčiai daro įtaką ląstelės tapatybei, nes jų modifikacijos gali atskleisti arba paslėpti DNR dalis, atsakingas už ląstelės elgesį.
Jau buvo žinoma, kad SWI / SNF baltymų kompleksas atlieka tokius pokyčius, tačiau buvo neaišku, ar kiekvienas iš trijų variantų tai padarė unikaliu būdu, ar lėmė skirtingą makrofagų elgesį. Norėdami sužinoti daugiau apie SWI / SNF variantus, mokslininkai stebėjo, kaip pelių makrofagai reagavo į bakterinę infekciją, ir daug dėmesio skyrė cBAF, ncBAF ir PBAF aktyvumo skirtumams.
„Mes nustatėme, kad kiekvienas SWI / SNF variantas tarnauja unikaliam, svarbiam tikslui pertvarkant chromatiną visame genome ir įgalinant makrofagų uždegimines reakcijas“, – sako pirmasis autorius Jingwen Liao, Hargreaves laboratorijos absolventas. „Tai yra didelis šuolis mūsų supratimu apie tai, kaip imuninės sistemos reaguoja tokiu aukštu specifiškumo lygiu.”
Susidūrę su bakterijų grėsme, kiekvienas iš trijų SWI / SNF variantų reguliavo skirtingas makrofagų DNR dalis, sukurdamas skirtingas ląstelių reakcijas. cBAF pertvarkė chromatiną, kad skatintų uždegimą, o ncBAF modifikavo histonus, kad paskatintų antivirusinį atsaką. PBAF taip pat modifikavo histonus, tačiau tų modifikacijų rezultatas buvo mažiau aiškus nei cBAF arba ncBAF.
Visi trys veikė aiškiai ir bendradarbiaujant, kad koordinuotų sudėtingą imuninį atsaką, kuris ragina likusią imuninę sistemą veiksmingai ir efektyviai atsikratyti grėsmių.
„Lėtinis uždegimas yra pagrindinė daugelio ligų mirtingumo priežastis”, – sako Hargreavesas. „Pavyzdžiui, kai pacientai pasiduoda COVID, tai dažnai yra uždegimo produktas. Dėl to mūsų išvados yra tikrai įdomios, nes radome naują būdą, kaip galimai pakeisti imuninės sistemos uždegiminius kelius, kad pagerintume pacientų, sergančių lėtiniu uždegimu, rezultatus.”
Grupė toliau tirs PBAF histono modifikavimo poveikį tolesniuose tyrimuose. Atsižvelgiant į tai, kad cBAF ir ncBAF inhibitoriai jau atliekami klinikiniuose vėžio gydymo tyrimuose, Hargreavesas optimistiškai vertina savo išvadas į būsimus vaistus nuo lėtinio uždegimo.