Mokslininkai buvo patenkinti, kai sužinojo daugiau apie tai, kaip peršalimas įsitvirtina organizme ir nustatė pagrindinius ląstelių kontrolinius taškus, kurie yra svarbūs viruso taikiniai.
Tačiau tikrasis jaudulys neapsiriboja peršalimo virusu, kuris yra toks koronavirusas kaip MERS-CoV arba COVID sukeliantis SARS-CoV-2. Komanda tikisi, kad jos darbas padės apsaugoti žmones nuo daugelio virusų, nes padės atverti naują frontą kovojant su virusų patogenais.
Energetikos departamento Ramiojo vandenyno šiaurės vakarų nacionalinės laboratorijos tyrėjai nori apsaugoti organizmą nuo daugelio virusų, užuot sutelkę dėmesį į tai, kaip tiesiogiai užpulti konkretų virusą – kaip šiandien veikia antivirusiniai vaistai. Idėja yra vienu ypu sustiprinti kūno apsaugą nuo kelių įsibrovėlių, o ne sustabdyti tik grėsmę.
„Virusas klesti perimdamas savo šeimininko ląstelių mechanizmus, užgrobdamas įprastus procesus, kad sukurtų savo kopijas“, – sakė biochemikas Johnas Melchioras ir atitinkamas straipsnio autorius. Proteome tyrimų žurnalas. „Mes norime nustatyti ir sustiprinti molekulinius kompleksus, kurie yra jautrūs daugeliui invazinių virusų, kad sustabdytume virusus, kol jie dar nespėjo perimti ląstelės.
„Užuot sekę patį virusą, manipuliuojame ląstelės valdymo taškais, kad kovotume su virusu“, – sakė Melchioras.
Virusologė Amy Sims, tyrimo bendraautorė, teigė, kad šis metodas yra naujas būdas kovoti su daugeliu koronavirusų rūšių – nuo tų, kurie paprastai sukelia nedidelius simptomus, tokius kaip peršalimas, iki tų, kurie sukelia sunkias ligas, tokias kaip COVID-19 ir ARDS (ūmaus kvėpavimo distreso sindromas).
„Šis metodas suteikia galimybę naudoti vieną vaistą kelių tipų virusams sustabdyti“, – sakė Simsas. „Kai nukreipiate tik į virusą, jis gali gaminti padermes, kurios lengvai išvengia antivirusinių vaistų. Tačiau taikydami pagrindines ląstelės šeimininkės funkcijas, kurias virusas turi daugintis, ir išjungę šias šeimininko funkcijas, tikimės pašalinti pabėgimo kelią, kurį dauguma virusų naudoja ligoms sukelti.”
Melchioras, Simsas ir kolegos pritaikė naujesnę techniką, kuri tiksliai nustato baltymus, kurių konformacija arba forma pasikeitė. Dabartiniame tyrime jie nagrinėjo žmogaus ląsteles, užkrėstas HCoV-229E – virusu, sukeliančiu peršalimą.
Metodas, vadinamas ribota proteolizės pagrindu sukurta masės spektrometrija arba LiP-MS, nustato ne tik tūkstančių skirtingų mėginyje esančių baltymų gausos pokyčius, bet ir tai, kurie baltymai pakeitė formą. Baltymų forma yra viskas, lemianti jo funkciją ir reguliuojanti, su kokiais molekuliniais partneriais jis gali sąveikauti ir kada.
Tikslinės molekulės, kad sustabdytų kelis virusus
PNNL komanda nustatė aštuonis viruso taikinius, įskaitant du molekulinius mazgus, kurie yra pagrindiniai valdymo taškai, susiję su RNR apdorojimu. Abiem atvejais virusas pasisavina normalią ląstelės funkciją ir tada perima ląstelių mechanizmų valdymą, kad padarytų daugiau savo kopijų. Komanda parodė, kad blokuojant viruso sąveiką su šiomis molekulinėmis sąrangomis, sumažėjo viruso gebėjimas daugintis žmogaus plaučių ląstelėse, kur jis paprastai klesti.
Vienas molekulinis taikinys yra Nop-56, kuris suteikia cheminį patvirtinimo antspaudą, leidžiantį kūnui žinoti, kad tam tikra RNR grandinė yra teisėta. Turėdamas tokį cheminį patvirtinimą, ląstelių vienetas, žinomas kaip ribosoma, gamina grandinės baltyminį produktą. Kai peršalimo virusas užgrobia Nop-56, žmogaus RNR sunaikinama, normalūs baltymai negaminami, o vietoj jų patvirtinami nesąžiningi virusiniai baltymai.
Kitas svarbus taikinys yra spliceosomų C kompleksas. Molekulė padeda ląstelėms redaguoti RNR grandines, pašalindama neesmines RNR sritis. Kai virusas užvaldo molekulinę agregatą, jis vėl nukreipia organizmą nuo įprastų baltymų gamybos ir gamina savo baltymus, kurie kenkia šeimininkui.
Įsivaizduokite bepiločių orlaivių gamyklą kariaujančioje šalyje, gaminančią produktus, kad apsigintų. Įsivaizduokite, kad užsienietis įsibrovėlis perima gamyklą, sustabdo gamybą ir tada naudoja gamyklą, kad sukurtų savo dronus, kurie naudojami atakuoti gimtąją šalį. Tai panašu į tai, kas atsitinka, kai virusas įsiveržia į žmogų.
„Tikimės, kad mūsų darbe pateikiamas bendrų molekulinių taikinių sąrašas, kuris sudaro pagrindą kurti vaistus, galinčius blokuoti ne tik vieną, bet ir daugelį virusų, sukeliančių ligas“, – sakė Snigdha Sarkar, doktorantas ir pirmasis šio straipsnio autorius.
„Virusai gali greitai mutuoti, o tai kelia problemų, kai nukreipiama tiesiai į virusą“, – pridūrė ji. „Ši kliūtis pašalinama, jei nukreipiate į baltymus, kurių šeimininke remiasi daugelis virusų.”
Dabar PNNL komanda tiria esamus junginius, kurie, kaip įrodė Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkai, turi antivirusinį potencialą. Komanda taip pat naudoja dirbtinį intelektą, kad greitai nustatytų junginius, galinčius paveikti molekulinius taikinius, kuriuos jos technologija nustatė.