Vykdydamas mokslinį žygdarbį, praplečiantį mūsų žinias apie genetinius pokyčius, kurie formuoja smegenų vystymąsi arba sukelia psichikos sutrikimus, tyrėjų komanda sujungė didelio našumo eksperimentus ir mašininį mokymąsi, kad ištirtų daugiau nei 100 000 sekų žmogaus smegenų ląstelėse ir nustatytų daugiau nei 150 variantų, kurie gali sukelti ligą.
Gladstone instituto ir Kalifornijos universiteto San Franciske (UCSF) mokslininkų atliktas tyrimas sudaro išsamų genetinių sekų, susijusių su smegenų vystymusi, katalogą ir atveria duris naujai diagnostikai ar gydymui neurologinėms ligoms, tokioms kaip šizofrenija ir autizmo spektro sutrikimas. Straipsnis „Masiškai lygiagretus besivystančios žmogaus žievės reguliavimo elementų apibūdinimas“ pasirodo žurnale. Mokslas
„Surinkome didžiulį kiekį duomenų iš nekoduojančių DNR regionų sekų, kurios, kaip buvo įtariama, vaidina svarbų vaidmenį smegenų vystymuisi ar ligoms“, – sako vyresnioji tyrėja Katie Pollard, mokslų daktarė, kuri taip pat yra Gladstone direktorė. Duomenų mokslo ir biotechnologijų institutas.
„Mes galėjome funkciškai išbandyti daugiau nei 100 000 iš jų, kad išsiaiškintume, ar jie turi įtakos genų veiklai, ir tiksliai nustatyti sekos pokyčius, kurie gali pakeisti jų aktyvumą sergant ligomis.”
Pollardas kartu su Nadavu Ahituvu, Ph.D., Bioinžinerijos ir terapijos mokslų katedros profesoriumi UCSF ir UCSF Žmogaus genetikos instituto direktoriumi, vadovavo plačiam tyrimui. Didžiajai daliai eksperimentinio darbo su smegenų audiniu vadovavo Tomasz Nowakowski, Ph.D., UCSF Medicinos katedros neurologinės chirurgijos docentas.
Iš viso komanda rado 164 variantus, susijusius su psichikos sutrikimais, ir 46 802 sekas, turinčias stiprintuvo aktyvumą besivystančių neuronų srityje, o tai reiškia, kad jie kontroliuoja tam tikro geno funkciją.
Šie „stiprintuvai“ gali būti naudojami gydant psichikos ligas, kuriose viena geno kopija neveikia visiškai, sako Ahituv: „Šimtai ligų atsiranda dėl netinkamo vieno geno veikimo, todėl gali būti įmanoma pasinaudoti šiais stiprikliais. priversti juos padaryti daugiau“.
Organoidai ir mašininis mokymasis atsiduria dėmesio centre
Be stiprintuvų ir su liga susijusių sekų nustatymo, tyrimas turi reikšmės dar dviejose pagrindinėse srityse.
Pirma, mokslininkai pakartojo savo eksperimento dalis, naudodami smegenų organoidą, sukurtą iš žmogaus kamieninių ląstelių, ir nustatė, kad organoidas buvo veiksmingas tikrasis elementas. Pažymėtina, kad dauguma žmogaus smegenų audinyje aptiktų genetinių variantų replikavosi smegenų organoiduose.
„Mūsų organoidas labai gerai palygino su žmogaus smegenimis“, – sako Ahituvas. „Kadangi mes plečiame savo darbą, kad išbandytume daugiau kitų neurologinio vystymosi ligų sekų, dabar žinome, kad organoidas yra geras modelis genų reguliavimo veiklai suprasti.”
Antra, į mašininio mokymosi modelį tiekdama didžiulius kiekius DNR sekos duomenų ir genų reguliavimo veiklos, komanda sugebėjo išmokyti kompiuterį sėkmingai numatyti tam tikros sekos veiklą. Tokio tipo programa gali įgalinti „in-silico” eksperimentus, kurie leidžia tyrėjams numatyti eksperimentų rezultatus prieš atliekant juos laboratorijoje. Ši strategija leidžia mokslininkams greičiau atlikti atradimus naudojant mažiau išteklių, ypač kai naudojami dideli biologinių duomenų kiekiai.
Ph.D. Seanas Whalenas, vyresnysis mokslininkas iš Pollard Lab Gladstone ir pirmasis tyrimo autorius, sako, kad komanda išbandė mašininio mokymosi modelį naudodama sekas, gautas iš modelio mokymo, kad sužinotų, ar jis gali numatyti jau surinkti rezultatai apie genų ekspresijos aktyvumą.
„Modelis niekada anksčiau nematė šių duomenų ir galėjo labai tiksliai prognozuoti, parodydamas, kad jis išmoko bendruosius principus, kaip besivystančiose smegenų ląstelėse veikia genus nekoduojantys DNR regionai”, – sako Whalenas. „Galite įsivaizduoti, kaip tai galėtų atverti daug naujų galimybių atliekant tyrimus, netgi numatant, kaip variantų deriniai gali veikti kartu.
Naujas smegenų atradimų skyrius
Tyrimas buvo baigtas kaip PsychENCODE konsorciumo dalis, kuri vienija daugiadisciplinines komandas, kad generuotų didelio masto genų ekspresijos ir reguliavimo duomenis iš žmogaus smegenų, susijusių su keliais pagrindiniais psichikos sutrikimais ir smegenų vystymosi etapais.
Konsorciumui paskelbus daugybę tyrimų, siekiama atskleisti prastai suprantamas psichikos ligas, nuo autizmo iki bipolinio sutrikimo, ir galiausiai pradėti naujus gydymo metodus.
„Mūsų tyrimas prisideda prie šio augančio žinių kiekio, parodydamas, kaip naudinga naudoti žmogaus ląsteles, organoidus, funkcinius atrankos metodus ir gilų mokymąsi, siekiant ištirti reguliavimo elementus ir variantus, susijusius su žmogaus smegenų vystymusi“, – sako Ph.D. Chengyu Deng. UCSF doktorantas ir pirmasis tyrimo autorius.