Viena iš pagrindinių priežasčių, kodėl buvo sunku sukurti veiksmingą ŽIV vakciną, yra ta, kad virusas mutuoja labai greitai, todėl jis gali išvengti vakcinų sukurto antikūnų atsako.
Prieš kelerius metus MIT tyrėjai parodė, kad per dvi savaites paskirsčius didėjančias ŽIV vakcinos dozes, būtų galima įveikti dalį šio iššūkio, sukuriant didesnį neutralizuojančių antikūnų kiekį. Tačiau kelių dozių vakcinos režimas, vartojamas per trumpą laiką, nėra praktiškas masinėse vakcinacijos kampanijose.
Naujame tyrime mokslininkai dabar išsiaiškino, kad panašų imuninį atsaką gali pasiekti tik dvi dozės, skiriamos vienos savaitės intervalu. Pirmoji dozė, kuri yra daug mažesnė, paruošia imuninę sistemą galingiau reaguoti į antrąją didesnę dozę.
Šiame tyrime, kuris buvo atliktas sujungiant skaičiavimo modeliavimą ir eksperimentus su pelėmis, kaip vakcina buvo naudojamas ŽIV apvalkalo baltymas. Vienos dozės šios vakcinos versija dabar yra klinikiniuose tyrimuose, ir mokslininkai tikisi sukurti kitą tyrimo grupę, kuri gaus vakciną pagal dviejų dozių tvarkaraštį.
„Sujungę fizinius ir gyvosios gamtos mokslus, išryškėjome kai kuriuos pagrindinius imunologinius klausimus, kurie padėjo sukurti šį dviejų dozių tvarkaraštį, kad būtų galima imituoti kelių dozių režimą“, – sako Arup Chakraborty, John M. Deutch instituto profesorius MIT ir MIT medicinos inžinerijos ir mokslo instituto bei MIT, MGH ir Harvardo universiteto Ragon instituto narys.
Šis požiūris taip pat gali būti taikomas vakcinoms nuo kitų ligų, pažymi Chakraborty.
Chakraborty ir Darrellas Irvine'as, buvęs MIT biologinės inžinerijos, medžiagų mokslo ir inžinerijos profesorius bei Kocho integruoto vėžio tyrimų instituto narys, kuris dabar yra imunologijos ir mikrobiologijos profesorius Scripps tyrimų institute, yra vyresnieji tyrimo autoriai. .
Tyrimo rezultatai paskelbti m Mokslas Imunologija. Pagrindiniai šio straipsnio autoriai yra Sachin Bhagchandani Ph.D. '23 ir Leerang Yang Ph.D. „24.
Neutralizuojantys antikūnai
Kiekvienais metais ŽIV užkrečia daugiau nei 1 milijoną žmonių visame pasaulyje, o kai kurie iš tų žmonių neturi prieigos prie antivirusinių vaistų. Veiksminga vakcina gali užkirsti kelią daugeliui šių infekcijų.
Viena perspektyvi vakcina, kurią dabar atlieka klinikiniai tyrimai, susideda iš ŽIV baltymo, vadinamo apvalkalo trimeriu, kartu su nanodalelėmis, vadinamomis SMNP. Nanodalelė, sukurta Irvine'o laboratorijos, veikia kaip adjuvantas, padedantis įdarbinti stipresnį B ląstelių atsaką į vakciną.
Klinikinių tyrimų metu ši vakcina ir kitos eksperimentinės vakcinos buvo sušvirkštos tik kaip viena dozė. Tačiau vis daugėja įrodymų, kad dozių serija yra veiksmingesnė generuojant plačiai neutralizuojančius antikūnus.
Septynių dozių režimas, mokslininkų nuomone, veikia gerai, nes imituoja tai, kas nutinka, kai organizmas susiduria su virusu: imuninė sistema sukuria stiprų atsaką, kai organizme kaupiasi daugiau virusinių baltymų arba antigenų.
Naujajame tyrime MIT komanda ištyrė, kaip vystosi šis atsakas, ir ištyrė, ar jie gali pasiekti tą patį poveikį naudojant mažesnį vakcinos dozių skaičių.
„Skirti septynias dozes masinei vakcinacijai tiesiog neįmanoma“, – sako Bhagchandani. „Norėjome nustatyti kai kuriuos esminius elementus, būtinus šios didėjančios dozės sėkmei, ir ištirti, ar šios žinios leistų mums sumažinti dozių skaičių.
Tyrėjai pradėjo lygindami vienos, dviejų, trijų, keturių, penkių, šešių ar septynių dozių, visų sušvirkštų per 12 dienų, poveikį. Iš pradžių jie nustatė, kad nors trys ar daugiau dozių sukėlė stiprų antikūnų atsaką, dvi dozės nesukėlė.
Tačiau, pakoreguodami dozių intervalus ir santykius, mokslininkai išsiaiškino, kad 20% vakcinos sušvirkštus pirmąja doze ir 80% antrąja, po septynių dienų, buvo pasiektas toks pat geras atsakas, kaip ir septynių dozių tvarkaraštis.
„Buvo aišku, kad šio reiškinio mechanizmų supratimas bus labai svarbus būsimam klinikiniam vertimui“, – sako Yang. „Net jei idealus dozavimo santykis ir laikas gali skirtis žmonėms, pagrindiniai mechanizmo principai greičiausiai išliks tokie patys.”
Naudodami skaičiavimo modelį, mokslininkai ištyrė, kas vyksta kiekviename iš šių dozavimo scenarijų. Šis darbas parodė, kad kai visa vakcina suleidžiama kaip viena dozė, didžioji dalis antigeno susmulkinama į fragmentus, kol pasiekia limfmazgius. Limfmazgiai yra vieta, kur B ląstelės suaktyvėja, kad nukreiptų į tam tikrą antigeną struktūrose, vadinamose gemalo centrais.
Kai tik nedidelis nepaliesto antigeno kiekis pasiekia šiuos gemalo centrus, B ląstelės negali sugalvoti stipraus atsako prieš tą antigeną.
Tačiau atsiranda labai mažas skaičius B ląstelių, kurios gamina antikūnus, nukreiptus į nepažeistą antigeną. Taigi, davus nedidelį kiekį pirmoje dozėje, „neiššvaistoma“ daug antigenų, tačiau atsiranda galimybė vystytis kai kurioms B ląstelėms ir antikūnams.
Jei po savaitės suleidžiama antroji didesnė dozė, tie antikūnai prisijungia prie antigeno prieš jį suskaidant ir palydėdami į limfmazgius. Tai leidžia daugiau B ląstelių paveikti tą antigeną ir galiausiai sukuria didelę B ląstelių populiaciją, kuri gali jį nukreipti.
„Ankstyvosios dozės sukuria tam tikrus nedidelius antikūnų kiekius, ir to pakanka, kad vėliau prisijungtų prie vėlesnių dozių vakcinos, apsaugotų ją ir nukreiptų į limfmazgius. Taip supratome, kad mums nereikia duoti septynių dozių. “, – sako Bhagchandani.
„Nedidelė pradinė dozė sukurs šį antikūną, o tada, kai duosite didesnę dozę, jis vėl gali būti apsaugotas, nes tas antikūnas prisijungs prie jo ir nukreips jį į limfmazgius.”
T ląstelių padidėjimas
Tie antigenai gali likti gemalų centruose savaites ar net ilgiau, todėl daugiau B ląstelių patenka ir gali būti su jomis veikiamas, todėl labiau tikėtina, kad susidarys įvairių tipų antikūnai.
Tyrėjai taip pat nustatė, kad dviejų dozių grafikas sukelia stipresnį T ląstelių atsaką. Pirmoji dozė suaktyvina dendritines ląsteles, kurios skatina uždegimą ir T ląstelių aktyvaciją. Tada, kai gaunama antra dozė, dar daugiau dendritinių ląstelių yra stimuliuojama, o tai dar labiau padidina T ląstelių atsaką.
Apskritai, taikant dviejų dozių režimą, T-ląstelių atsakas pagerėjo penkis kartus, o antikūnų atsakas pagerėjo 60 kartų, palyginti su viena vakcinos doze.
„Sumažinus „didinamos dozės” strategiją iki dviejų skiepijimų, ji tampa daug praktiškesnė klinikiniam įgyvendinimui. Be to, kuriama daugybė technologijų, kurios galėtų imituoti dviejų dozių ekspoziciją vienu šūviu, o tai gali tapti idealiu masinei vakcinacijai. kampanijos“, – sako Irvine'as.
Mokslininkai dabar tiria šią vakcinos strategiją nežmoginių primatų modelyje. Jie taip pat dirba su specializuotomis medžiagomis, kurios ilgą laiką gali tiekti antrąją dozę, o tai gali dar labiau sustiprinti imuninį atsaką.