Neuroblastoma yra kietas navikas, atsirandantis vaikams. Kai didelė rizika, liga yra prasta prognozė. Prieš dešimtmečius vaisto retinoinės rūgšties pridėjimas prie neuroblastomos gydymo padidėjo išgyvenamumas 10–15%. Tačiau šis poveikis buvo akivaizdus tik po chemoterapijos konsolidacijos po to, kai pirminiai navikai buvo pašalinti. Kodėl retinoinė rūgštis yra veiksminga šioje aplinkoje, bet ne prieš pirminius navikus, buvo spėliojama beveik 50 metų.
Šv. Judo vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai išsprendė paslaptį naujame tyrime, parodydamas, kad retinoinė rūgštis naudoja naują mechanizmą metastazuotos neuroblastomos naikinimui. Vaistas „užgrobia“ normalų vystymosi kelią sukelti vėžio ląstelių mirtį. Šiandien buvo paskelbtos išvados, turinčios įtakos būsimiems derinio terapijos metodams Gamtos ryšiai.
„Mes sugalvojome paaiškinimą dešimtmečius trunkantį prieštaravimą dėl to, kodėl retinoinė rūgštis veikia po chemoterapijos konsolidacijos, tačiau neturi įtakos pirminiams neuroblastomos navikams“,-sakė vyresnysis bendražygis autorius Paulius Geeleheris, Ph.D., Šv. Judo skaičiavimo biologijos departamentas. „Retinoinės rūgšties aktyvumas labai priklauso nuo ląstelių mikroaplinkos”.
Ląstelių mikroaplinka yra cheminių medžiagų, baltymų ir kitų signalų, kurie supa ląsteles, sriuba, kuri yra būdinga tik toje kūno dalyje. Pavyzdžiui, kaulų čiulpų mikroaplinkoje yra signalų, kaip užauginti kraujo ląsteles ir restruktūrizuoti kaulą. Metastazuotos neuroblastomos ląstelės dažnai migruoja į kaulų čiulpus, kur kaulų morfogenetinis baltymo (BMP) kelio signalas yra labai aktyvus. Tyrėjai parodė, kad BMP signalizacija daro neuroblastomos ląsteles daug labiau pažeidžiamus retinoinės rūgšties.
„Netikėtai mes nustatėme, kad ląstelės, išreiškiančios genus iš BMP signalizacijos kelio, yra labai jautrios retinoinės rūgštims“,-sakė pirmoji ir bendražygis autorius Min Pan, Ph.D., Šv. Judo skaičiavimo biologijos departamentas. „Tačiau kadangi kaulų čiulpų mikroaplinka sukelia neuroblastomos ląsteles, turinčias didesnį BMP aktyvumą, ji tvarkingai paaiškino, kodėl retinoinė rūgštis yra labai veiksminga gydant tas ląsteles konsolidacijos terapijos metu, bet ne pirminius navikus gydant iš anksto”.
Užgrobimo vystymasis, siekiant skatinti metastazavusių neuroblastomos ląstelių mirtį
Naudodamiesi genų redagavimo technologija, mokslininkai atskleidė ryšį tarp BMP signalizacijos ir retinoinės rūgšties. Jie surinko neuroblastomos ląstelių linijų grupę, jautrią retinoinės rūgštims, tada iškirpo genus, kad surastų, kurie buvo atsakingi už vaisto aktyvumą. BMP kelio genai turėjo didžiausią poveikį, tuo pačiu pateikdamas patikimą paaiškinimą, kad pacientams skirtingi retinoinės rūgšties rezultatai.
„Mes nustatėme, kad neuroblastomoje BMP signalizacija veikia su retinoinės rūgšties signalizavimu taip pat, kaip ir vystymosi metu“,-sakė pirmoji autorius Yinwen Zhang, Ph.D., Šv. Judo skaičiavimo biologijos departamentas. Zhang apibūdino, kaip transkripcijos veiksniai-baltymai, kurie suriša DNR, kad būtų galima reguliuoti genų ekspresiją, lėmė skirtingus rezultatus labai retinoiniškai jautrias ar nejautrias neuroblastomos ląsteles.
„Jei yra daug BMP signalizacijos kelio transkripcijos veiksnių, jau esančių DNR, tada retinoinės rūgšties signalizacija sujungia su juo, kad būtų skatinamas po ląstelių mirties su ląstelėmis susijusi genų ekspresija. Tai pasireiškia normalioje embriono vystymosi metu ir neuroblastomos ląstelėse tam tikrose mikroaplinkose”,-sakė Zhang.
„Mes pirmieji atskleidėme tokį pavyzdį, kaip„ užgrobti “normalų embriono vystymosi procesą, išsaugotą vėžyje, kurį galime naudoti terapiškai“, – teigė Geeleheris. „Dabar galime ieškoti panašių procesų, susijusių su kitomis ligomis, kad suprojektuotume mažiau toksiškų ir veiksmingesnių gydymo strategijų.”