Įgimta imuninė sistema yra atsakinga už žmogaus kūno apsaugą nuo grėsmių, galinčių sukelti ligą ar infekciją. Sistema remiasi įgimtais imuniniais jutikliais, kad nustatytų ir perduoda signalus apie šias grėsmes. Viena iš pagrindinių įgimtų imuninių strategijų reaguoti į grėsmes yra ląstelių mirtis. Nauji Sent Džudo vaikų tyrimų ligoninės tyrimai atskleidė, kad NLRC5 atlieka anksčiau nežinomą įgimto imuninio jutiklio vaidmenį, sukeliantį ląstelių mirtį. Išvados, paskelbtos m Ląstelėparodykite, kaip NLRC5 skatina PANoptozę, ryškų uždegiminių ląstelių mirties tipą. Šis supratimas turi įtakos terapijos, skirtos NLRC5 infekcijoms, uždegiminėms ligoms ir senėjimui gydyti, kūrimui.
Priklausomai nuo grėsmės, įgimti imuniniai jutikliai gali surinkti kompleksus, tokius kaip uždegiminės ar PANoptosomos. Uždegimas gali būti laikomas avarinio transliavimo sistema, kuri greitai suaktyvinama, o PANoptosoma yra labiau kaip reagavimo į avarinį bloką, kuris paprastai integruoja daugiau signalų ir komponentų, kad reaguotų į grėsmę. Kaip veikia įgimti imuniniai jutikliai – kas verčia juos veikti – buvo paslaptis, kurią tyrinėtojai glostė dešimtmečius.
Nukleotidus surišantys oligomerizacijos domeno tipo receptoriai (NLR) yra didelė svarbių molekulių, dalyvaujančių uždegiminiame signale, šeima. Paprastai manoma, kad jie veikia kaip įgimti imuniniai jutikliai, aptinkantys grėsmes. Tačiau konkretūs kelių NLR vaidmenys jutimo srityje dar nėra suprantami. Sent Džudo mokslininkai atliko didelį ekraną, išbandydami konkretų NLR, NLRC5, norėdami pamatyti, kokios grėsmės jį suaktyvina. Savo pastangomis jie atrado, kad nikotinamido adenino dinukleotido (NAD), energijos gamybai būtinos molekulės, išeikvojimas sukelia NLRC5 sukeltą ląstelių mirtį per PANoptozę.
„Vienas didžiausių klausimų imunologijos ir įgimto imuniteto srityse yra tai, ką jaučia įvairūs NLR šeimos nariai ir kokios yra jų funkcijos“, – sakė atitinkamas autorius Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., Sent Džudo departamentas. imunologijos viceprezidentas. „NLRC5 buvo paslaptinga molekulė, bet dabar turime atsakymą – ji veikia kaip įgimtas imuninis jutiklis ir ląstelių mirties reguliatorius, skatinantis uždegiminę ląstelių mirtį, PANoptozę, sudarydamas kompleksą.
NLRC5 gaiduko identifikavimas
Kanneganti laboratorijos mokslininkai atliko kruopštų patikrinimą, kad išsiaiškintų, kokios grėsmės sukelia NLRC5. Tai apėmė patogenų, pvz., bakterijų ir virusų, taip pat su patogenu susijusių molekulinių modelių (PAMP) ir su pažeidimu susijusių molekulinių modelių (DAMP), kuriuos gali išskirti arba imituoti infekcija arba sužalojimo ar ligos priežastį, tyrimą, taip pat kiti pavojaus signalai, pvz., citokinai (imuninės signalizacijos molekulės).
Tyrėjai taip pat pažvelgė į hemą, hemoglobino komponentą, atsakingą už deguonies pernešimą. Infekcijos ar ligos gali sukelti raudonųjų kraujo kūnelių plyšimą, vadinamą hemolize. Dėl to hemoglobinas patenka į kraują. Kai hemoglobinas suskaidomas į komponentus, jis išskiria laisvą hemą, kuris, kaip žinoma, sukelia didelį uždegimą ir organų pažeidimus. Tyrėjai išbandė daugybę skirtingų patogenų, PAMP ir DAMP derinių, norėdami išsiaiškinti, ar NLRC5 reikalingas atsakui.
„Tarp visų mūsų išbandytų derinių nustatėme, kad hemo ir PAMP arba citokinų derinys specifiškai sukelia nuo NLRC5 priklausomą uždegiminę ląstelių mirtį, PANoptozę“, – sakė vienas iš pirmųjų autorių Balamurugan Sundaram, Ph.D., Sent Džudo imunologijos katedra. . „Mūsų rezultatai pirmą kartą parodė, kad NLRC5 yra pagrindinis atsakas į hemolizę, kuri gali atsirasti infekcijų, uždegiminių ligų ir vėžio metu.
Energijos išeikvojimas suaktyvina NLRC5 funkciją
Nustačius hemo turinčius PAMP, DAMP ir citokinų derinius, kurie sukelia nuo NLRC5 priklausomą uždegiminių ląstelių mirtį, mokslininkai toliau tyrė, kaip reguliuojamas NLRC5. Jie nustatė, kad NAD lygiai skatina NLRC5 baltymų ekspresiją. Jei NAD yra išeikvotas, tai skamba pavojaus signalu, kad imuninė sistema turi atpažinti pavojų. Tyrėjai nustatė, kad NAD išeikvojimą suvokia NLRC5, sukeldamas PANoptozę.
„Papildydami NAD pirmtaką nikotinamidu sumažinome NLRC5 baltymo ekspresiją ir PANoptozę“, – sakė vienas iš pirmųjų autorių Nagakannanas Pandianas, daktaras, Sent Džudo imunologijos katedra. „Terapiniu požiūriu nikotinamidas buvo plačiai ištirtas kaip maistinių medžiagų papildas, o mūsų rezultatai rodo, kad jis gali būti naudingas gydant uždegimines ligas.”
Tyrėjai taip pat išsiaiškino, kad NLRC5 yra NLR tinkle su NLRP12, kuris susijungia su kitomis ląstelių mirties molekulėmis ir sudaro NLRC5-PANoptosomų kompleksą, kuris sukelia uždegiminę ląstelių mirtį. Išvada grindžiama ankstesniais Kanneganti laboratorijos tyrimais, rodančiais NLRP12 vaidmenį PANoptosis.
Perspektyvus gydymo plėtros tikslas
NLR yra susiję su ligomis, susijusiomis su infekcija, uždegimu, vėžiu ir senėjimu. Tai daro juos intriguojančiais tikslais kuriant naujus gydymo metodus. Kanneganti laboratorijos darbas rodo, kad Nlrc5 ištrynimas gali apsaugoti nuo uždegiminių ląstelių mirties per PANoptosis ir užkirsti kelią ligos patologijai hemolizinių ir uždegiminių ligų modeliuose, todėl NLRC5 yra įdomi terapinė perspektyva.
„Pagrindinės žinios, kurias įgijome apie tai, kaip veikia įgimtas imuninis jutimas, gali būti panaudotos daugeliui ligų ir būklių“, – sakė Kanneganti. „Senėjimas, infekcinės ligos, uždegiminiai sutrikimai – tai dalykai, kuriems nėra tikslinių terapijų, tai galėtų būti pasirinkimas.”
Kiti tyrimo autoriai yra Emily Alonzo, Ląstelių signalizacijos technologijos tyrimų ir plėtros departamentas; ir Hee Jin Kim, Hadia Abdelaal, Omkar Indari, Roman Sarkar, Rebecca Tweedell, Jonathan Klein, Shondra Pruett-Miller ir Peter Vogel, visi Sent Džudo ir Raghvendra Mall, buvęs Sent Džudo, dabar Technologijų inovacijų instituto, Abu Dabis.