UCLA Eli ir Edythe plačiojo regeneracinės medicinos ir kamieninių ląstelių tyrimų centro mokslininkai nustatė pagrindinius metabolinius mechanizmus, kuriuos plokščialąstelinis odos vėžys naudoja, kad atsispirtų gydymui, ir siūlo naujų įžvalgų, kaip galimai sustabdyti vėžio augimą.
Jų išvados, paskelbtos m Mokslo pažangapabrėžia kombinuoto gydymo poreikį, kuris vienu metu būtų nukreiptas į kelis metabolizmo kelius.
Šis metodas galėtų padėti veiksmingiau gydyti ne tik plokščialąstelinį odos vėžį, kuris susidaro odos paviršiaus ląstelėse, bet ir daugybę kitų vėžio formų, turinčių panašių medžiagų apykaitos požymių.
Tyrimui vadovavo vyresnysis autorius William Lowry, UCLA molekulinės, ląstelių ir vystymosi biologijos profesorius.
2019 m. Lowry ir jo kolegos panaikino pagrindinę vėžio metabolizmo teorijos doktriną, žinomą kaip Warburgo efektas, kuri teigė, kad vėžinės ląstelės energijos gamybai daugiausia priklauso nuo gliukozės. Vietoj to jie nustatė, kad plokščialąstelinės odos vėžio ląstelės yra metaboliškai lanksčios: kai nėra gliukozės, jos gali pereiti prie energijos gavimo iš aminorūgšties glutamino.
„Mūsų duomenys rodo, kad priežastis, dėl kurios ankstesnės klinikinės pastangos nukreipti vėžio metabolizmą žlugo, yra ta, kad jos buvo sutelktos tik į vieną kelią vienu metu“, – sakė Lowry, UCLA plačiųjų kamieninių ląstelių tyrimų centro švietimo ir technologijų perdavimo direktorius.
„Gyvame organizme yra daug maistinių medžiagų, kurias augliai gali naudoti savo augimui paskatinti, todėl vieno kelio intervencijos nepakanka.”
Remdamasis šiuo darbu, Carlosas Galvánas, Lowry laboratorijos absolventas ir pirmasis naujojo tyrimo autorius, tiria šio metabolinio lankstumo mastą ir ar jį būtų galima sumažinti.
Dirbdamas su pelių modeliais, jis genetiškai užblokavo kelią, kurį glutaminas naudoja plauko folikulų kamieninių ląstelių ląstelėms kurstyti – žinomas ląstelių tipas, kilęs iš plokščialąstelinio odos vėžio – ir stebėjo jo poveikį navikų formavimuisi ir augimui. Kaip ir ankstesniuose eksperimentuose, augliai tiesiog perėjo į kitą maistinių medžiagų šaltinį.
„Tai panašu į apgamą“, – sakė Galván, kuris taip pat yra UCLA plačiųjų kamieninių ląstelių tyrimų centro mokymo programos dalis. „Kai blokuojate vieną metabolizmo kelią, vėžio ląstelės yra pakankamai lanksčios, kad surastų kitą maistinę medžiagą, kuri paskatintų jų augimą.
Tada mokslininkai išbandė vadinamąjį „dvigubo plaktuko“ metodą: genetiškai blokavo gliukozės ir glutamino metabolizmo kelius, pašalindami siųstuvą, leidžiantį įsisavinti atitinkamus fermentus. Šios dvigubo tikslo strategijos pakako, kad vėžys neaugtų pelių modeliuose.
Galván taip pat siekė nustatyti mechanizmus, kurie leido vėžio ląstelėms pakeisti savo medžiagų apykaitos programas, kad toliau augtų, kai vienas maistinių medžiagų kelias buvo užblokuotas.
Įdomu tai, kad jis nustatė, kad medžiagų apykaitos lankstumą lėmė ne transkripcijos atsakas, kaip iš pradžių buvo įtariama, o greitas transporterių baltymų perskirstymas į ląstelės membraną, leidžiantis ląstelėms pasisavinti alternatyvias maistines medžiagas.
Mokslinių tyrimų grupė stengiasi atkartoti savo genetinius atradimus, naudodama farmakologinius inhibitorius, nukreiptus į specifinius fermentus, dalyvaujančius šiuose medžiagų apykaitos procesuose. Siekdama pritaikyti šią terapinę strategiją pacientams, komanda siekia nustatyti ir išbandyti tinkamą vaistų derinį, galintį pasiekti tokį patį poveikį, kaip ir naudojant genetinę manipuliaciją.
Pridedant dar vieną sudėtingumo sluoksnį, mokslininkai yra suinteresuoti galiausiai sukurti vietinį gydymą, kurį būtų galima tepti tiesiai ant odos. Šis metodas suteikia unikalų pranašumą: nukreipimas konkrečiai į naviko vietą, potencialiai sumažinant šalutinį poveikį, dažnai pastebimą gydant per burną.
„Vienas odos vėžio gydymo pranašumas yra naviko prieinamumas”, – sakė Galván. „Gydymas lokaliai, geliu ar losjonu, gali būti veiksmingesnis ir saugesnis nei sisteminis gydymas. Tačiau vis dar susiduriame su iššūkiais, pavyzdžiui, užtikrinti, kad vaistas prasiskverbtų per odos barjerą ir ilgainiui išliktų stiprus.”
Kadangi įvairios kitos vėžio rūšys taip pat naudoja gliukozę ir glutaminą, kad paskatintų jų augimą, tyrimo pasekmės apima ne tik plokščialąstelinį odos vėžį. Mokslininkai šiuo metu siekia pritaikyti šią strategiją kitoms vėžio formoms, tokioms kaip melanoma.
Tyrėjai taip pat tiria baltymų ir potranskripcijos reguliavimą, kuris įgalina medžiagų apykaitos lankstumą.
„Jei galime išsiaiškinti, kaip vėžio ląstelės jaučia ir reaguoja į medžiagų apykaitos stresą, galbūt galėtume nukreipti pagrindinius mechanizmus ir juos nugalėti, siekdami lankstumo“, – sakė Lowry, kuris taip pat yra švietimo, mokymo ir mentorystės direktorius. UCLA sveikatos Jonsson visapusis vėžio centras. „Tai galėtų būti alternatyva tiesiog farmakologiniam transporterių blokavimui.”
Minėti eksperimentiniai vaistai buvo naudojami atliekant ikiklinikinius tyrimus ir Maisto ir vaistų administracija jų nepatvirtino žmonėms vartoti.