Mutacijų kaupimasis DNR dažnai minimas kaip senėjimo proceso paaiškinimas, tačiau tai tebėra viena iš daugelio hipotezių. Ženevos universiteto (UNIGE) komanda, bendradarbiaudama su Inselspital, Berno universiteto ligonine ir Berno universitetu (UNIBE), nustatė mechanizmą, paaiškinantį, kodėl tam tikri organai, pavyzdžiui, kepenys, sensta greičiau nei kiti. .
Mechanizmas atskleidžia, kad nekoduojančios DNR pažeidimai, kurie dažnai yra paslėpti, labiau kaupiasi lėtai besidauginančiuose audiniuose, pavyzdžiui, kepenų ar inkstų audiniuose. Skirtingai nuo dažnai atsinaujinančių organų, šie pažeidimai ilgą laiką lieka nepastebėti ir neleidžia ląstelėms dalytis. Šie rezultatai paskelbti žurnale Ląstelėatveria naujas galimybes suprasti ląstelių senėjimą ir galbūt jį sulėtinti.
Mūsų organai ir audiniai sensta ne vienodai. Senėjimas, pažymėtas senstančių ląstelių – nesugebančių dalytis ir praradusių savo funkcijas – daugėjimu, veikia kepenis ar inkstus greičiau nei odą ar žarnyną.
Prie šio proceso prisidedantys mechanizmai yra daug diskusijų objektas mokslo bendruomenėje. Nors plačiai pripažįstama, kad su amžiumi besikaupiančios genetinės medžiagos (DNR) pažeidimai yra senėjimo priežastis, ryšys tarp šių dviejų reiškinių lieka neaiškus.
DNR molekulėse yra koduojančių regionų – baltymus koduojančių genų – ir nekoduojančių regionų, kurie dalyvauja genomą reguliuojančiuose arba organizuojančiuose mechanizmuose. Nuolat pažeista išorinių ir vidinių veiksnių, ląstelė turi DNR atkūrimo sistemas, kurios neleidžia kauptis klaidoms.
Klaidos, esančios kodavimo regionuose, aptinkamos transkribuojant genus, ty kai jie aktyvuojami. Klaidos nekoduojančiuose regionuose aptinkamos ląstelių atsinaujinimo metu, todėl kiekvieną kartą reikia sukurti naują genomo kopiją per DNR replikacijos procesą. Tačiau ląstelių atsinaujinimas nevyksta tokiu pačiu dažnumu, priklausomai nuo audinio ar organo tipo.
Audiniai ir organai, kurie nuolat liečiasi su išorine aplinka, pavyzdžiui, oda ar žarnynas, atnaujina savo ląsteles (todėl replikuoja DNR) dažniau – kartą ar du per savaitę, nei vidaus organai, pvz., kepenys ar inkstai, kurių ląstelės dauginasi tik kelis kartus per metus.
Kepenys kaip idealus senėjimo tyrimo modelis
Thanos Halazonetis, UNIGE mokslų fakulteto Molekulinės ir ląstelių biologijos katedros profesorius, vadovaujama grupė tiria DNR replikacijos mechanizmus. Jo komanda, bendradarbiaudama su prof. Strokos ir prof. Candinas vadovaujamomis grupėmis Inselspital Berne ir UNIBE, tyrė kepenų ląsteles (hepatocitus), kurios retai dauginasi. Mokslininkai išanalizavo galimą ryšį tarp greitesnio kepenų senėjimo ir mažesnio DNR replikacijos dažnio jos ląstelėse.
„Mūsų tyrimo modelis, pelių kepenys, yra idealus organas tiriant DNR replikacijos mechanizmus in vivo. Suaugusiems žinduoliams hepatocitai retai dauginasi, nebent jie buvo iš dalies pašalinti. Pašalinus du trečdalius jaunų ar senų pelių kepenų , galime tirti replikacijos mechanizmus jauname ar senstančiame organe, tiesiogiai gyvame organizme“, – aiškina profesorė Deborah Stroka, paskutinė tyrimo autorė.
Pirmą kartą nustatę vietas, kuriose prasideda DNR replikacija kepenų ląstelėse, kurios atsinaujina po abliacijos, mokslininkai išsiaiškino, kad jos visada yra nekoduojančiuose regionuose. Taip pat buvo pastebėta, kad jaunoms pelėms replikacijos inicijavimas buvo daug efektyvesnis nei senų pelių.
„Šios nekoduojančios sritys nėra reguliariai tikrinamos klaidų, todėl laikui bėgant kaupiasi žala. Pašalinus jaunų pelių kepenis, pažeidimai vis dar yra nedideli ir DNR replikacija yra įmanoma. Priešingai, kai eksperimentas atliekamas senose pelėse per didelis klaidų skaičius, sukauptas laikui bėgant, sukelia pavojaus sistemą, kuri neleidžia DNR replikacijai“, – aiškina Giacomo Rossetti, UNIGE Mokslo fakulteto Molekulinės ir ląstelių biologijos katedros mokslinis bendradarbis ir pirmasis tyrimo autorius. Šis DNR replikacijos blokas neleidžia ląstelėms daugintis, o tai lemia ląstelių funkcijų degradaciją ir audinių senėjimą.
Tikimasi sulėtinti senėjimo procesą
Šie stebėjimai galėtų padėti paaiškinti, kodėl lėtai besidauginantys audiniai, tokie kaip kepenys, sensta greičiau nei greitai besidauginantys audiniai, tokie kaip žarnynas. Ląstelėse, kurios ilgą laiką buvo neaktyvios, nekoduojančiuose regionuose susikaupė per daug slaptų DNR pažeidimų, kuriuose yra replikacijos pradmenys ir neleidžiama suaktyvinti replikacijos. Kita vertus, greitai besidauginančiuose audiniuose dėl dažno ląstelių atsinaujinimo susikaupia mažai žalos, o replikacijos pradmenys išlaiko savo efektyvumą.
„Mūsų modelis rodo, kad ištaisius paslaptingą DNR žalą prieš prasidedant replikacijai, galbūt būtų galima išvengti tam tikrų senėjimo aspektų. Mūsų pastangos bus sutelktos būtent į šią naują darbo hipotezę”, – daro išvadą Halazonetis.