Pelės neserga Alzheimerio liga – ir nors tai gera žinia pelėms, tai yra didelė problema biomedicinos tyrėjams, norintiems suprasti ligą ir išbandyti naujus gydymo būdus. Dabar Džeksono laboratorijos mokslininkai stengiasi sukurti pirmąją pelių atmainą, kuri genetiškai jautri vėlyvajai Alzheimerio ligai, o tai gali turėti įtakos demencijos tyrimams.
Žmonėms du pagrindiniai Alzheimerio ligos požymiai yra amiloidinės plokštelės tarp smegenų ląstelių ir tau baltymų susipynimai neuronuose. Tačiau pelėms tarpląstelinės apnašos nesukelia tarpląstelinių baltymų susipainiojimo, todėl pelėms neatsiranda reikšmingų pažinimo sutrikimų.
„Pakankamai lengva sukurti pelių modelius amiloidinėms plokštelėms tirti“, – sakė JAX Bernardo ir Lusia Milchų katedros vedėjas Gregas Carteris, kuris taip pat vadovauja vėlyvosios Alzheimerio ligos modelių kūrimo ir įvertinimo (MODEL-AD) konsorciumui su JAX. kolegos Gareth Howell, Ph.D. ir Mike'as Sasneris, mokslų daktaras. „Tačiau tai atkartoja tik labai ribotą Alzheimerio ligos aspektą – ir jei galėtume išgydyti ligą tais modeliais, būtume tai padarę prieš 20 metų.”
Siekdama sukurti naujas pelių padermes, kurios tiksliai atspindi visą Alzheimerio ligos sudėtingumą, Carterio komanda rėmėsi naujausiais genomo tyrimais, kurie nustatė daugiau nei 70 su liga susijusių genų. Naudodami CRISPR genų redagavimą, jie bendradarbiavo su Sasner ir Howell iš JAX, kad į 11 atskirų pelių atmainų pristatytų skirtingus su Alzheimerio liga susijusius genetinius veiksnius, ir padidino peles iki brandos, kad išsiaiškintų, kaip genetiniai variantai paveikė jų smegenų sveikatą.
Tai buvo atskiras iššūkis: kaip galite pasakyti, kada pelė suserga Alzheimerio liga?
„Pelės nėra labai protingos, todėl tikrai sunku patikrinti, ar liga turi įtakos jų pažintiniams gebėjimams“, – paaiškino Carteris, kurio darbai skelbiami liepos mėnesio numeryje. Alzheimerio liga ir demencija. „Bet kokią elgsenos metriką gali lengvai supainioti kiti veiksniai, tokie kaip hiperaktyvumas ar jutimo sutrikimas, todėl sutelkus dėmesį į pelių pažinimą, laukas iš tikrųjų buvo suklaidintas.
Siekdama išspręsti šią problemą, JAX komanda naudojo transkriptomiką – metodą, atskleidžiantį, kaip genai transkribuojami ir „aktyvinami“ ląstelėse, kad palygintų pelių smegenyse esančius biologinius parašus su mirusių Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse. „Palyginus pelių ir žmogaus smegenų molekulinę biologiją, matome, kur jie sutampa ir kokią Alzheimerio ligos biologijos dalį lemia konkretus genas“, – sakė Carteris. „Tai būdas labai sistemingai nustatyti su liga susijusius visų 11 skirtingų genetinių variantų įnašus.”
Naudojant transkriptomiką, taip pat sukuriamas aiškesnis etalonas naujų terapijų bandymams. Pavyzdžiui, jei gydymu siekiama užkirsti kelią uždegimui, susijusiam su Alzheimerio liga, galima įvertinti jo poveikį transkripto parašui, konkrečiai susijusiam su uždegimu.
„Šis metodas gali įvertinti, ar gydymas veikia molekuliniu lygiu, nesijaudinant dėl elgesio pokyčių, kuriuos sunku pastebėti pelėms”, – sakė Carteris. „Ikiklinikiniams tyrimams tai daug tikslesnė ir efektyvesnė.”
Tačiau pirmiausia Carteris ir komanda turi nustatyti kiekvieno atskiro genetinio faktoriaus indėlį, tada išsiaiškinti, kaip juos sujungti į vieną pelės atmainą, kuri parodo visus pagrindinius biologinius Alzheimerio ligos požymius. Atskirame projekte Carterio komanda išbandė apie keliolika papildomų genų; dabar jie stengiasi rasti efektyviausią būdą sujungti genus į vieną pelės modelį.
„Naudojome mašininį mokymąsi, kad išsiaiškintume, kaip sujungti ištirtus genus“, – sakė Carteris. „Dabar mes rengiame tyrimus, kurie vienu metu sujungs tris ar keturis genus ir, tikimės, suteiks mums pelių, sergančių daug išsamesne Alzheimerio liga.
Tai svarbus žingsnis į priekį, atsižvelgiant į tai, kad dauguma pelių modelių demencijos tyrimų yra sutelkti į atskirų genų poveikį. „Nors skirtingi genai gali padidinti demencijos riziką, nė vienas genas nesukelia Alzheimerio ligos – taip neveikia sudėtinga genetika“, – paaiškino Carteris.
„Darbas JAX leido išauginti kelias padermes ir lygiagrečiai tirti dešimtis genų ir galiausiai sukurti geriausią įmanomą Alzheimerio ligos tyrimo modelį. Žinome, kaip vertinga būtų turėti Alzheimerio ligos modelį. ” jis pridėjo. „Šis tyrimas leidžia pasiekti šį tikslą.”