Remiantis ikiklinikiniu tyrimu, kuriam vadovavo Weill Cornell Medicine mokslininkai, stimuliuojant pagrindinį metabolizmo kelią T ląstelėse, jos gali veiksmingiau kovoti su navikais, kai jos derinamos su imuninės sistemos kontrolės taško inhibitorių terapija. Išvados rodo galimą strategiją, kaip padidinti priešvėžinių imunoterapijų veiksmingumą.
Tyrime, kuris pasirodo rugsėjo 26 d Gamtos imunologijamokslininkai išsiaiškino, kad suaktyvinus medžiagų apykaitos kelią, vadinamą pentozės fosfato keliu, priešnavikinės CD8 T ląstelės labiau linkusios likti nesubrendusioje, į kamieną panašioje, „pirmtako“ būsenoje. Jie parodė, kad derinant šį metabolinį T ląstelių perprogramavimą su standartiniu priešvėžinio imuninio kontrolinio taško inhibitorių gydymu, labai pagerėjo naviko kontrolė gyvūnų modeliuose ir naviko „organoidai“, išauginti iš žmogaus naviko mėginių.
„Tikimės, kad galėsime panaudoti šią naują medžiagų apykaitos perprogramavimo strategiją, kad žymiai padidintume pacientų atsaką į imuninės sistemos kontrolės taško inhibitorių terapiją“, – sakė vyresnysis tyrimo autorius dr. Vivek Mittal, „Ford-Isom“ širdies ir krūtinės chirurgijos tyrimo profesorius Weill Cornell Medicine.
Tyrimo pagrindinis autorius buvo daktaras Geoffrey Markowitz, Mittal laboratorijos mokslinis bendradarbis podoktorantūros studijose.
T ląstelės ir kitos imuninės ląstelės, kai jos yra aktyvios, ilgainiui pradeda ekspresuoti imuninę sistemą slopinančius kontrolinio taško baltymus, tokius kaip PD-1, kurie, kaip manoma, išsivystė tam, kad imuninis atsakas nebūtų kontroliuojamas.
Per pastarąjį dešimtmetį imunoterapijos, kurios stiprina priešvėžinį imuninį atsaką blokuodamos šių kontrolinių taškų baltymų aktyvumą, sulaukė stulbinamos sėkmės pacientams, sergantiems pažengusiu vėžiu. Tačiau, nepaisant pažadų, kontrolinių punktų inhibitorių terapija paprastai tinka tik nedaugeliui pacientų. Tai paskatino vėžio biologus ieškoti būdų, kaip pagerinti savo veiklą.
Naujajame tyrime mokslininkai pradėjo tirti genų aktyvumą su vėžiu kovojančiose T ląstelėse navikuose, įskaitant navikus, kuriems buvo naudojami PD-1 blokuojantys vaistai. Jie nustatė mįslingą ryšį tarp didesnio T ląstelių metabolinio geno aktyvumo ir mažesnio T ląstelių efektyvumo kovojant su navikais.
Tada mokslininkai sistemingai blokavo atskirų metabolinių genų aktyvumą ir išsiaiškino, kad metabolinio fermento, vadinamo PKM2, geno blokavimas turėjo nepaprastą ir unikalų poveikį: jis padidino mažiau subrendusių, pirmtakų tipo T ląstelių populiaciją, kuri gali pasitarnauti kaip ilgalaikis brandesnių navikų kovotojų, vadinamų citotoksiniu CD8, šaltinis+ T ląstelės. Ankstesniuose tyrimuose šis fermentas taip pat buvo nustatytas kaip labiau linkęs sukelti veiksmingą priešnavikinį atsaką gydant anti-PD1.
Tyrėjai parodė, kad padidėjęs šių pirmtakų T ląstelių buvimas iš tiesų davė geresnių rezultatų anti-PD-1 gydytų plaučių vėžio ir melanomos gyvūnų modeliuose ir žmogaus išvestame organoidiniame plaučių vėžio modelyje.
„Turint daugiau šių pirmtakų, galima ilgiau tiekti aktyvų citotoksinį CD8+ T ląstelės, skirtos atakuoti navikus“, – sakė daktaras Mittalas, kuris taip pat yra Sandros ir Edwardo Meyer vėžio centro bei Weill Cornell medicinos Anglijos tikslios medicinos instituto narys.
Tyrėjai nustatė, kad PKM2 blokavimas daro šį poveikį T ląstelėms, daugiausia skatinant medžiagų apykaitos kelią, vadinamą pentozės fosfato keliu, kurio kelios funkcijos apima DNR ir kitų biomolekulių statybinių blokų generavimą.
„Mes nustatėme, kad galime atkurti šį T ląstelių perprogramavimą tiesiog aktyvuodami pentozės fosfato kelią“, – sakė daktaras Markowitzas.
Mokslininkai šiuo metu atlieka tolesnius tyrimus, siekdami tiksliau nustatyti, kaip vyksta šis perprogramavimas. Tačiau jų išvados jau rodo, kad ateityje bus galima gydyti T ląsteles, kad jos taptų veiksmingesnės kovotojos su navikais gydant kontrolinio taško inhibitorius.
Dr. Markowitz ir Mittal bei jų kolegos šiuo metu aptaria su Sanders Tri-Institucional Therapeutics Discovery Institute projektą, skirtą sukurti agentus, galinčius paskatinti T-ląstelių perprogramavimą ir naudoti būsimuose klinikiniuose tyrimuose.
Dr. Markowitz pažymėjo, kad ši strategija gali dar geriau pasiteisinti naudojant ląstelių pernešimo priešvėžinius gydymo būdus, pvz., CAR-T ląstelių terapiją, kuri apima paciento T ląstelių modifikavimą laboratorinėmis sąlygomis, o vėliau ląstelių pakartotinį infuziją į pacientą.
„Naudodami ląstelių perkėlimo metodą galėtume manipuliuoti T ląstelėmis tiesiai laboratoriniame lėkštelėje ir taip sumažinti netikslinio poveikio kitoms ląstelių populiacijoms riziką“, – sakė jis.