Milijonams suaugusiųjų yra prieširdžių virpėjimas – nereguliarus viršutinių širdies kamerų plakimas, dėl kurio padidėja širdies nepakankamumo, insulto ir mirties rizika. Daugelis besivystančio vaisiaus genetinių mutacijų gali sukelti suaugusiųjų prieširdžių virpėjimą, įskaitant mutacijas, kurios sutrumpina didžiulį baltymo titino kiekį širdies raumens ląstelėse.
Dabar, atlikdami tyrimą su zebražuvėmis ir žmogaus širdies raumens ląstelėmis, mokslininkai įrodė, kad maža titino A juostos delecija – vos devynių aminorūgščių praradimas iš daugiau nei 27 000–35 000 nepažeisto titino baltymo aminorūgščių. embrioninės širdies vystymosi defektas, sukeliantis suaugusiųjų aritmiją.
Žurnale paskelbtas dokumentas pavadinimu „Tranzentiniai nuo titino priklausomi skilvelių defektai vystymosi metu sukelia suaugusiųjų prieširdžių aritmiją ir susitraukimo sutrikimą“. iScience.
Alabamos universiteto Birmingamo Marnikso E. Heersinko medicinos mokyklos ir Čikagos Ilinojaus universiteto mokslininkai nustatė, kad nedidelė vidinė titino delecija, dėl kurios atsirado vystymosi anomalijų, sukėlė netikėtą jonų kanalų remodeliavimąsi širdies raumens ląstelėse ir padidino kalio jonų kiekį. srovė vadinama Iks (tariama „akis ks“).
Stebėtina, kad mokslininkai nustatė, kad farmakologiškai blokuojant pakitusį Iks dabartinis pagerino devynių aminorūgščių ištrynimo zebrafish embrionų prieširdžių susitraukimą, taip pat pagerino kontraktilumą ir užkirto kelią prieširdžių virpėjimui devyniose aminorūgščių ištrynimo žmogaus ląstelėse.
„Šis darbas gali turėti klinikinių pasekmių tiek vaikams, tiek suaugusiems pacientams“, – sakė Ankur Saxena, Ph.D., UAB Ląstelių, vystymosi ir integracinės biologijos katedros docentas.
„Kadangi titinas yra elektromechaninis tiltas tarp sarkomerinių struktūrų ir jonų kanalų, kuriant vaistus, skirtus jonų kanalų rekonstrukcijai, galima atkurti ir palaikyti sinusinį ritmą ir pagerinti kontraktilumą, taip pat pagerinti ilgalaikius pacientų rezultatus.
Saxena ir Dawood Darbar, MD iš Ilinojaus universiteto Čikagoje, yra atitinkami tyrimo autoriai.
Tirdami devynių aminorūgščių delecijos poveikį zebrafinių žuvų embrionams ir suaugusiems žmonėms, taip pat iš žmogaus sukeltų pluripotentinių kamieninių ląstelių prieširdžių kardiomiocitų, UAB ir Ilinojaus universiteto Čikagos tyrėjai išsiaiškino, kad zebrafijos embrionai, homozigotiniai devynių aminorūgščių delecijai. trumpalaikis skilvelių funkcijos susilpnėjimas, mažesnis dydis, susitraukimas ir lėtesnė kraujotaka; tačiau skilvelis atsigavo per kelias dienas.
Priešingai, embrioninių ir suaugusių zebrafinių mutantų prieširdžių išsiplėtimas buvo nuolatinis, o suaugusiems mutantams – prieširdžių virpėjimas. Suaugusių zebrafinių prieširdžių ir žmogaus prieširdžių kardiomiocituose mutavęs titinas sukėlė sarkomerinį dezorganizavimą ir sumažino susitraukimus.
Toliau mokslininkai ištyrė, kaip laikini skilvelių ir nuolatiniai prieširdžių embrioniniai defektai mechaniškai sukėlė suaugusiųjų prieširdžių virpėjimą.
Ankstesnis darbas parodė, kad hormono prieširdžių natriurezinis peptidas arba ANP yra per daug ekspresuojamas reaguojant į skilvelių disfunkciją, padidėjus I.ksžinomas kaip lėto uždelsto lygintuvo kalio srovė.
Sutikdami su tuo, pirmieji tyrimo autoriai Xinghangas Jiangas, UAB Ląstelių, vystymosi ir integracinės biologijos katedros doktorantas, ir Olivia T. Ly iš Čikagos Ilinojaus universiteto, bei kolegos nustatė nenormalią ANP raišką ir baltymų, sudarančių kalio kanalą, ekspresijos pokyčiai tiek mutantiniuose zebrafijos prieširdžiuose, tiek žmogaus kardiomiocituose.
Be to, ANP numušimas pagerino prieširdžių susitraukimą, o įtampos gnybtų eksperimentai parodė kalio kanalų remodeliavimą su žymiai didesne I smaile.ks tankis.
„Išsiaiškinti molekulinius mechanizmus, dėl kurių vystymosi defektai padidina prieširdžių virpėjimo riziką suaugusiesiems, buvo sudėtinga, ir yra retų žinomų pavyzdžių“, – rašė tyrėjai.
„Čia, norėdami ištirti ryšį tarp vystymosi defektų ir prieširdžių virpėjimo patogenezės, mes ištrynėme tik devynias aminorūgštis titino A juostoje ir nustatėme netikėtą šio milžiniško baltymo vaidmenį tarpininkaujant ir nuo jonų kanalų priklausomam remodeliavimui, ir sutrikusiam prieširdžių susitraukimui.
„Pažymėtina, kad ankstyva širdies disfunkcija ir atsigavimas sukelia nenormalią ANP ekspresiją ir jonų kanalų remodeliavimą, o tai gali turėti įtakos tam, kaip subtilios struktūrinės mutacijos gali sukelti subklinikinius sutrikimus, dėl kurių suaugus atsiranda prieširdžių virpėjimas.”