T-ląstelių terapija, kuri kaip terapiją naudoja genetiškai modifikuotas žmogaus imuninės sistemos T ląsteles, sukelia revoliuciją medicininėje onkologijoje veiksmingai gydant anksčiau nepagydomas kraujo vėžys. Tačiau jų sėkmė prieš kietuosius navikus buvo ribota.
Kaip galime padaryti šiuos gydymo būdus veiksmingesnius nuo įvairesnių vėžio formų? Naujausi tyrimai parodė, kad į kamienines atminties T ląstelės, ypatingas T ląstelių tipas, žinomas dėl savo ilgaamžiškumo ir gebėjimo daugintis, yra raktas į sėkmingą kovą su navikais.
Funkcinių imuninių ląstelių moduliavimo (LIT), Vidaus ligų III (UKR) ir Molekulinės imunologijos laboratorijos, Imunologijos centro (NHLBI) tyrėjai kuria naujus metodus, kaip pagerinti šių galingų T ląstelių generavimą. Jų darbai publikuojami žurnale Signalų perdavimas ir tikslinė terapija.
Naudodama CRISPR aktyvinimo ekraną – metodą, kurį mokslininkai naudoja norėdami suaktyvinti daugybę skirtingų genų ląstelėse, kad sužinotų, kurie iš jų turi specifinį poveikį, – komanda išsiaiškino, kad genas LMO4 gali sustiprinti T ląstelių kamienines savybes, todėl jos yra veiksmingesnės prieš vėžį.
Naudodami sintetinės biologijos įrankius LMO4 įvedimui į vėžiu kovojančias T ląsteles, jie nustatė, kad šios modifikuotos T ląstelės labiau išsiplėtė, gyveno ilgiau ir priešinosi senėjimui.
„Kai padidinome LMO4 T ląstelėse, nustatėme, kad šios ląstelės išlieka labiau „kamieninės“ būsenos, todėl jos ilgiau išgyvena ir veiksmingiau kovoja su vėžiu“, – aiškina pagrindinis tyrėjas Rolandas C. Schelkeris.
Kaip LMO4 veikia savo magiškai?
Svarbiausia yra signalizacijos kelias, apimantis molekulę, vadinamą IL-21, ir baltymą, vadinamą STAT3. Kai IL-21 prisijungia prie savo receptorių T ląstelės paviršiuje, jis sukelia daugybę reakcijų, kurios aktyvuoja STAT3. Tada šis baltymas persikelia į T ląstelės branduolį ir įjungia specifinius genus, kurie padeda ląstelei augti, išgyventi ir tapti atminties ląstele, galinčia geriau atpažinti ir atakuoti vėžines ląsteles.
Mokslininkai nustatė, kad LMO4 jungiasi su baltymu, vadinamu JAK1, kuris yra susijęs su IL-21 receptoriumi. Šis surišimas stabilizuoja receptorių ir pagerina jo gebėjimą siųsti signalus į T ląstelę.
Yra žinoma, kad IL-21-STAT3 signalizacija gali skatinti ilgalaikių atminties T ląstelių kūrimą. Anksčiau mokslininkai nustatė, kad ląstelių gydymas IL-21 ir metabolinio fermento (laktato dehidrogenazės) inhibitoriumi iš esmės pagerino priešnavikinį veiksmingumą.
Dabartinis tyrimas rodo, kad šis derinys lemia tvirtą LMO4 ekspresiją ir kad LMO4 gali būti panaudotas siekiant sustiprinti STAT3 signalizaciją tiesiai priešnavikinėse ląstelėse.
„Mes nustatėme, kad LMO4 žymiai padidina T ląstelių priešnavikinį veiksmingumą”, – sako Warrenas J. Leonardas, MD, vienas iš vyresniųjų tyrimo autorių ir NIH žymus tyrėjas NHLBI Molekulinės imunologijos laboratorijoje.
„Mūsų tyrimas taip pat plačiau rodo, kad molekulių, tokių kaip LMO4, kurios suteikia išskirtinių savybių, ekspresija gali būti vertingas priedas prie kitų imunoterapinių metodų, skirtų nukreipti navikus.”
Nušviečia paslėptus genus
Įspūdingas šio tyrimo aspektas yra tai, kad LMO4 paprastai turi ribotą funkciją T ląstelėse. Dirbtinai įvesdami jį į T ląsteles, mokslininkai „įjungė šviesą“, kad atskleistų paslėptą jo potencialą.
„Tai vienas geriausių pavyzdžių, kaip per didelis geno – LMO4 –, kuris paprastai neaktyvus T ląstelėse, ekspresija gali skatinti naudingus požymius ir sustiprinti jų terapinę funkciją“, – sako vyresnysis tyrimo autorius Luca Gattinoni. „Mūsų išvados atveria naujas galimybes manipuliuoti kitais genais, paprastai nutildytais T ląstelėse, o tai gali sukelti norimas funkcijas T ląstelėse“, – tęsia jis.
Žvelgdami į ateitį, mokslininkai planuoja panaudoti šias išvadas kurdami naujas T ląstelių terapijas, kurios ne tik padidintų LMO4 lygį, bet ir pagerintų bendrą signalizacijos kelią.
Tikslas yra sukurti patikimesnius ir ilgalaikius gydymo būdus, kurie galėtų veiksmingiau kovoti su solidiniais navikais ir suteiktų naujų vilčių geresniems vėžio gydymo rezultatams.
Teikia Leibniz-Institut für Immuntherapie