Japonijos Nagojos universiteto mokslininkai padarė reikšmingą proveržį gydydami lipidų sutrikimus. Jie sukūrė naują junginį ZTA-261, kuris selektyviai jungiasi prie skydliaukės hormonų receptoriaus beta (THRβ).
THRβ vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant lipidų metabolizmą, kuris turi įtakos lipidų kiekiui kraujyje. Pelėms, kurioms buvo skirtas vaistas, sumažėjo lipidų kiekis kepenyse ir kraujyje, o kepenyse, širdyje ir kauluose buvo mažiau šalutinių poveikių, palyginti su esamais junginiais.
Šios išvados, paskelbtos m Ryšių medicinarodo, kad ZTA-261 yra veiksmingas lipidų sutrikimų, tokių kaip dislipidemija, gydymas.
Maždaug vienas iš 10 žmonių priskiriamas nutukusiems arba antsvoriui, dažnai dėl lipidų apykaitos sutrikimų. Nenormalus lipidų kiekis kraujyje, vadinamas dislipidemija, padidina krūtinės skausmo, širdies priepuolio ir insulto riziką.
Didėja susidomėjimas kurti dislipidemijos gydymo būdus, kurie sustiprintų skydliaukės hormonų savybes. Skydliaukės hormonai padidina bendrą metabolizmą, jungdamiesi prie dviejų tipų receptorių: alfa (THRα) ir beta (THRβ). Smegenyse, širdyje ir raumenyse yra α potipis, o kepenys ir hipofizė pirmiausia išreiškia β potipį.
Gydymas, pagrįstas THR aktyvinimu, susiduria su iššūkiais dėl skydliaukės hormonų šalutinio poveikio. Nors THRα reguliuoja širdies ir kraujagyslių funkcijas, skydliaukės hormono perteklius sukelia neigiamą poveikį netoliese esantiems organams, pavyzdžiui, širdies padidėjimą ir raumenų bei kaulų nykimą. Kita vertus, THRβ aktyvinimas daro įtaką lipidų metabolizmui be šių sunkių šalutinių poveikių.
Dėl to THRβ tapo pageidaujamu taikiniu gydant medžiagų apykaitos sutrikimus, tokius kaip dislipidemija. Tačiau įprasti gydymo būdai, tokie kaip natūralus skydliaukės hormonas T3beveik nerodo selektyvumo tarp α ir β receptorių, todėl sunku išvengti sunkaus šalutinio poveikio, kurį sukelia prisijungimas prie THRα.
Siekdama išspręsti šią problemą, mokslinių tyrimų grupė, įskaitant Masakazu Nambo, Taeko Ohkawa, Ayato Sato, Cathleen Crudden ir Takashi Yoshimura iš Nagojos universiteto WPI-ITbM, sukūrė ZTA-261, skydliaukės hormonų darinį, turintį panašią struktūrą. Norėdami patikrinti jo veiksmingumą, jie palygino jį su GC-1, kitu skydliaukės hormono dariniu ir natūraliu skydliaukės hormonu T.3 pelės modelyje.
Jie nustatė, kad ZTA-261 buvo beveik 100 kartų didesnis selektyvumas THRβ nei THRα. Palyginimui, GC-1 afinitetas skiriasi tik 20 kartų, o tai rodo puikų ZTA-261 selektyvumą. Tai patvirtino reikšmingas širdies svorio ir kaulų pažeidimo rodiklių padidėjimas T3-gydytos pelės, bet ne gydytose ZTA-261.
„Mūsų išvados rodo, kad ZTA-261 yra daug mažiau toksiškas nei T3 ir net mažiau toksiškas nei GC-1, kuris yra žinomas kaip selektyvus THRβ junginys“, – sakė Ohkawa. „Man nuostabu, kad THR beta selektyvumo skirtumas tarp ZTA-261 ir GC-1 – 100 kartų selektyvumas lyginant su. 20 kartų didesnis selektyvumas – iš tiesų turi tokį didelį poveikį širdies ir kaulų toksiškumui.
Kadangi ikiklinikinių tyrimų metu daugelis vaistų buvo nutraukti dėl jų toksiškumo kepenims, tyrėjai patikrino galimą toksiškumą kepenims, matuodami alanino aminotransferazės (ALT) kiekį kraujyje.
Jų išvados patvirtino vaisto saugumą, nerado jokių reikšmingų ALT lygio skirtumų tarp pelių, gydytų ZTA-261 ir tų, kurios buvo gydomos fiziologiniu tirpalu. Nors šie rezultatai yra daug žadantys, prieš svarstant ZTA-261 klinikiniam naudojimui, reikės atlikti daugiau tyrimų, įskaitant bandymus su žmonėmis. Tačiau šis laimėjimas yra reikšmingas žingsnis į priekį kuriant saugesnius lipidų sutrikimų gydymo būdus.
„ZTA-261 turi labai didelį afinitetą ir selektyvumą THRβ tarp iki šiol sukurtų skydliaukės hormonų darinių”, – paaiškino Nambo. „Sintetinant įvairius darinius, mes nustatėme, kad tikslus molekulinis dizainas yra labai svarbus tiek selektyvumui, tiek giminingumui. Manome, kad šis tyrimas suteiks naujų ir svarbių įžvalgų apie vaistų atradimą.”