Laboratoriniuose tyrimuose naujos Co-STAR T ląstelės žada gydyti vėžį

Laboratoriniuose tyrimuose naujos Co-STAR T ląstelės žada gydyti vėžį

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Naudodami genų inžinerijos metodus, Johnso Hopkinso Kimmelo vėžio centro ir jo Ludwigo centro, Lustgarteno laboratorijos ir Bloomberg~Kimmel vėžio imunoterapijos instituto tyrėjai sukūrė naują ląstelių tipą, skirtą atpažinti ir kovoti su vėžiu.

Siekdami gaminti ląsteles, vadinamas Co-STAR (bendrai stimuliuojančiais sintetiniais T-ląstelių receptoriais ir antigenų receptoriais), mokslininkai sujungė keturių tipų ląstelių genetinius komponentus, kuriuos organizmas paprastai naudoja gindamasis nuo įsibrovėlių, kad sukurtų galingą naują ląstelių tipą. : T ląstelių receptoriai (TCR) iš T ląstelių, antikūnai iš B ląstelių, MyD88 iš baltųjų kraujo kūnelių, vadinamų monocitais, ir CD40 iš dendritinių ir kitų ląstelių.

TCR ir antikūnų komponentai tarnavo kaip „įsibrovėlių aptikimo prietaisas“, atpažindamas vėžines ląsteles kaip svetimas, o šio hibridinio detektoriaus suaktyvintą „pavojaus signalą“ sustiprino MyD88 ir C40 komponentai.

Laboratorinių tyrimų metu Co-STAR sukėlė ilgalaikį priešnavikinį atsaką prieš žmogaus vėžio ląsteles, augančias mėgintuvėliuose ir pelėse. Darbo aprašymas buvo paskelbtas liepos 10 d Mokslas Transliacinė medicina.

T ląstelių terapija yra vienas iš perspektyviausių būdų gydyti pažengusį vėžį ir yra intensyvių tyrimų objektas, aiškina tyrimo pagrindinis autorius Brianas Mogas, medicinos mokslų daktaras, Bostono Brigamo ir moterų ligoninės vidaus ligų rezidentas. Kai buvo atliktas tyrimas, jis buvo Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokyklos medicinos ir magistrantūros studentas.

Tačiau TCR ir CAR (chimerinis antigeno receptorius, paprastai naudojant antikūną kaip detektorių), kurių tikslas yra stimuliuoti imuninį atsaką aktyvinant T ląsteles, kiekvienas turi ribas. Abiejų dalykų derinys gali įveikti šiuos apribojimus.

„Mums reikėjo sukurti naujo tipo ląsteles, nes bandėme nukreipti į specifinius antigenus, vadinamus peptido-HLA (žmogaus leukocitų antigeno) antigenais, kurie yra peptidų fragmentai iš vėžinės ląstelės viduje esančių mutantinių baltymų, kuriuos ląstelės paviršiuje rodo peptidas. – turinčius baltymus, vadinamus HLA“, – aiškina Mogas.

Jų specifinis taikinys buvo peptidas, turintis p53 mutaciją R175H (175-oji p53 aminorūgštis yra mutavusi iš arginino į histidiną), rodomas HLA-A2 alelyje (geno variacija). Tai yra labiausiai paplitusi naviko slopinančio baltymo p53 mutacija, kuri savo ruožtu yra dažniausiai mutavęs genas sergant žmogaus vėžiu.

Tačiau šių antigenų vėžio ląstelėje yra labai mažai (tik nuo vieno iki 10), o klasikinis CAR formatas negalėtų reaguoti į tokį mažą kiekį.

„Mūsų tikslas buvo sujungti kai kuriuos CAR formato pranašumus su natūralių T ląstelių receptorių T ląstelėse privalumais, papildytais papildomais signalizacijos stiprintuvais, kad jie galėtų veiksmingiau kovoti su vėžiu“, – sako Mogas.

Komanda išgyveno kelis inžinerijos etapus, kad parengtų galutinį projektą, išbandydama jų receptorius modelio vėžio ląstelių linijose mėgintuvėliuose, o vėliau – pelių vėžio modeliuose. Galutinės Co-STAR T ląstelės sugebėjo nuolat naikinti žmogaus vėžio ląsteles mėgintuvėliuose.

Bandant su pelių vėžio modeliais, Co-STAR sukėlė tvirtą, ilgalaikį T ląstelių proliferaciją, kurios galėjo sukelti gilias remisijas ir dažnai išgydyti žmogaus vėžio ląsteles, augančias pelėse. Priešingai, įprastesnės T ląstelės arba CAR T ląstelės negalėjo išnaikinti vėžio ląstelių in vitro ir sukėlė tik laikiną pelių naviko kontrolę, o vėžys vėl atsirado po kelių dienų.

„Briano rezultatai parodė, kad Co-STAR T ląstelės sujungia daugelio imuninių ląstelių, kurios paprastai kovoja su infekcija, ypatybių pranašumus tokiu būdu, kuris leido joms veiksmingai sunaikinti vėžio ląsteles pelių modeliuose“, – sako vienas vyresnysis tyrėjas Bertas Vogelsteinas, MD, Clayton. Onkologijos profesorius, Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas ir Liudviko centro vienas iš direktorių. „Ko-STAR sprendžia kai kuriuos, bet tikrai ne visus iššūkius, su kuriais susiduria T ląstelėmis pagrįsti vaistai, tačiau jie tikrai verti tolesnio tyrimo.

„Tiesą sakant, buvau neįtikėtinai nustebintas, kad Co-STAR taip gerai veikė pelėms, nes per ketverius metus sukūriau tiek daug skirtingų tipų T ląstelių, kurios galėjo tik sulėtinti pelių vėžio augimą“, – priduria Mog. „Tų išgydimų liudininkas buvo labai jaudinantis momentas.”

Tyrimo bendraautoriai buvo Nikita Marcou, Sarah DiNapoli, Alexander Pearlman, Tushar Nichakawade, Michael Hwang, Jacqueline Douglass, Emily Han-Chung Hsiue, Stephanie Glavaris, Katharine Wright, Maximilian Konig, Suman Paul, Nicolas Mills, Jiaxin Ge, Michelle Mills Wyhs. P. Aitana Azurmendi, Evangeline Watson, Drew Pardoll, Sandra Gabelli, Chetan Bettegowda, Nickolas Papadopoulos, Kenneth Kinzler ir Shibin Zhou iš Johnso Hopkinso.