Tarpdisciplininė Ilinojaus universiteto mokslininkų komanda atrado galimą naują vaistams atsparaus krūties vėžio gydymo būdą. Jų išvados, paskelbtos m Krūties vėžio tyrimai ir gydymasdemonstruoja ferroptozės aktyvatorių vaidmenį įveikiant įgytą atsparumą FOXM1 inhibitoriams.
Atsparumas vaistams kelia sunkią problemą daugeliui krūties vėžiu sergančių pacientų, nes sumažina daugelio ilgalaikių gydymo būdų veiksmingumą. Nors tam tikras gydymas gali sunaikinti daugumą vėžio ląstelių, nedidelė dalis yra atsparių gydymui, todėl jos gali išgyventi, augti ir plisti.
Vėžio ląstelių gebėjimas išgyventi ir augti priklauso nuo pusiausvyros tarp ląstelių proliferacijos ir ląstelių mirties. Du iš dominuojančių reguliavimo veiksnių, reguliuojančių krūties vėžio ląstelių dauginimąsi, augimą ir išgyvenimą, yra estrogenų receptoriai ir FOXM1, vėžį skatinantis transkripcijos faktorius, labai išreikštas daugelyje vėžio formų ir jo nėra daugumoje normalių suaugusiųjų audinių. FOXM1 stimuliuoja ląstelių dauginimąsi, bet, kaip rodo jie, taip pat slopina ląstelių mirtį, todėl augliai gali išgyventi.
„Jei turite daugiau ląstelių ir jos blogiau miršta, gausite didesnius ir agresyvesnius navikus”, – sakė Benita Katzenellenbogen, Swanlund molekulinės ir integracinės fiziologijos profesorė ir straipsnio autorė.
Katzenellenbogeno komanda norėjo apibūdinti FOXM1 vaidmenį skatinant krūties vėžio ląstelių išgyvenimą ir agresyvumą, kad pagerintų krūties vėžiu sergančių pacientų klinikinius rezultatus.
Jie pradėjo kurti FOXM1 inhibitorius, vadinamus NB junginiais, kurie jungiasi prie FOXM1 ir blokuoja jo aktyvumą. Tačiau kai kurios krūties vėžio ląstelės, kurias iš pradžių slopina NB junginiai, tampa atsparios jų žudymui, todėl šios vėžinės ląstelės išgyvena ir auga.
„Vėžio ląstelės yra labai protingos ląstelės, todėl jos išsiaiškina būdus, kaip tapti atspariais šių inhibitorių žudančiam poveikiui“, – sakė Katzenellenbogenas. „Jų nebežudo inhibitorius, o išgyvena ir auga.”
Tyrėjai ištyrė šių ląstelių pokyčius, kurie leido joms prisitaikyti ir išgyventi esant inhibitoriui. Netikėtai pasaulinė RNR genų analizė atskleidė, kad ER teigiamose ir trigubai neigiamose krūties vėžio ląstelėse atsparumas FOXM1 slopinimui buvo kartu su padidėjusiu ferroptozę slopinančių genų kiekiu.
Tai leido manyti, kad įgytas atsparumas FOXM1 inhibitoriams gali būti pakeistas naudojant ferroptozės, nuo geležies priklausomos užprogramuotos ląstelių mirties, induktorius. Vėžio ląstelių metabolinis aktyvumas labai priklauso nuo geležies.
„Tai paskatino mus toliau pažvelgti į ferroptozės būklę jautriose ląstelėse ir ląstelėse, kurios tapo atsparios inhibitoriams“, – sakė Katzenellenbogenas. „Iš kiekvieno eksperimento, kurį atliekame, išmokstame dalykų, kurie dažnai yra nauji ir leidžia mums ieškoti naujų dimensijų.
Nors komandos išvados turės būti toliau tiriamos in vivo gyvūnų modeliuose, jie tikisi, kad ferroptozės aktyvatorių naudojimas gali būti veiksminga priemonė gydyti įvairias vėžio formas ir sustiprinti terapinį atsaką į FOXM1 slopinimą.
„Mes pradedame dirbti su organoidais, kurie yra daugialąsčiai ir labiau imituoja natūralią krūties aplinką, kurioje atsidurtų vėžys”, – sakė Katzenellenbogenas. „Ir remiantis tuo, kiti žingsniai būtų judėjimas link klinikinių saugumo ir tada veiksmingumo tyrimų.”