Viltys buvo didelės prieš dešimtmetį, kai atsirado nauja vaistų klasė, vadinama BET inhibitoriais, skirta kraujo vėžio ir solidinių navikų gydymui. Tačiau nuo to laiko daugelio klinikinių tyrimų rezultatai nupiešė daug sudėtingesnį vaizdą, ypač kai kalbama apie krūties vėžį.
Dabar paskelbtas naujas tyrimas Gamtos struktūrinė ir molekulinė biologija paaiškina, kodėl terapija, kuri ir toliau yra perspektyvi gydant kitas vėžio formas, yra neveiksmingas gydant vieną įprastą krūties vėžio formą. „Mes išsiaiškinome, kad šios terapijos blokuoja tik vieną baltymų dalį, kuri aktyvina onkogenus“, – sako Robertas G. Roederis, Arnoldo ir Mabel Beckmano profesorius. „Pasirodo, kad to nepakanka.”
Viliojantys taikiniai
Vėžio tyrinėtojai jau seniai atkreipė dėmesį į keturių baltymų šeimą, bendrai vadinamą BET, kuri yra aktyvi daugelyje su vėžiu susijusių genų ir būdų. Šie baltymai, ypač žinomas kaip BRD4, yra viliojantys terapiniai taikiniai, nes jie naudoja bromodomeną (110 aminorūgščių ruožas, suteikiantis BET baltymų pavadinimą), kad prisijungtų prie acetilintų histonų – baltymų, kurie padeda organizuoti DNR. genai, skatinantys ląstelių išlikimą.
Be to, sergant krūties vėžiu, BET baltymai sukelia išbėgantį transkripcijos ciklą, kuris baigiasi nekontroliuojamu vėžio ląstelių proliferacija. Mokslininkai tikėjosi, kad BET inhibitoriai, skirti blokuoti bromodomeną, sustabdys šį ciklą.
Tačiau klinikiniais tyrimais ne kartą nepavyko įrodyti, kad BET inhibitoriai veikia, ypač sergant krūties vėžiu, kuris skatina estrogeną kaip kurą augti.
„Mes jau tyrinėjome, kaip šį estrogenų receptorių teigiamą krūties vėžį skatina transkripcija, kai pirmieji klinikiniai šių BET inhibitorių tyrimai nepavyko“, – sako pirmasis šio straipsnio autorius ir Roederio laboratorijos mokslinis bendradarbis Sicong Zhang. „Nebuvo jokio paaiškinimo, kodėl jie turėjo žlugti. Norėjome išsiaiškinti, kas nutiko.”
Geresnis BET
Zhang ir Roeder naudojo keletą pažangių metodų, kad ištirtų BET baltymų vaidmenį genų transkripcija. Pirma, jie palygino, kaip BET baltymų blokavimas inhibitoriais, palyginti su visišku jų pašalinimu, veikia genų transkripciją. Jie nustatė, kad su vėžiu susiję genai, tokie kaip MYC, priklauso nuo paties BET baltymo, o ne tik nuo jo bromodomeno.
Komanda taip pat sukūrė bromodomenų neturinčius BET baltymus, kad ištirtų jų elgesį. Iš skirtingų BET baltymų tik BRD4 sugebėjo suaktyvinti MYC nepasikliaudamas savo bromodomenu. Kai BRD4 buvo pašalintas iš ląstelių, BET inhibitoriai visiškai nužudė vėžio ląsteles.
Jie taip pat atrado, kad BRD4 sąveikauja su baltymų kompleksu, vadinamu tarpininku, kuris atlieka svarbų vaidmenį genų transkripcijos procese ir tiesiogiai veikia su estrogenų receptoriais. Kai tarpininko funkcija buvo sutrikdyta, BRD4 gebėjimas prisijungti prie tam tikrų genų regionų žymiai sumažėjo. Įdomu tai, kad ši BRD4 ir tarpininko sąveika nepriklauso nuo bromodomeno, o tai rodo, kad BRD4 į genus įdarbinamas kitu būdu.
Naudodami naują jų sukurtą metodą, vadinamą MSDC (masių spektrometrija su DTME kryžminiu ryšiu), jie nustatė, kad BET baltymai padeda RNR polimerazei II rasti susijusius pailgėjimo faktorius (SPT5, SPT6, PAF1 kompleksas). Šie pailgėjimo veiksniai glaudžiai bendradarbiauja su RNR polimeraze II, kad transkripcija vyktų sklandžiai. BET baltymai gali sąveikauti su šiais pailgėjimo faktoriais, kurie nepriklauso nuo bromodomeno.
Kitaip tariant, terapija veikia taip, kaip numatyta – BET inhibitoriai iš tikrųjų perima BRD4 bromodomenus neprisijungę. To tiesiog nepakanka, kad būtų visiškai užblokuotas baltymo onkogeninis aktyvumas.
Išvados rodo, kad svarbu nuodugniau suprasti BRD4, o Zhangas ir Roederis jau sutelkia dėmesį į šį tikslą. „Vis dar neturime didelės skiriamosios gebos BRD4-Mediator komplekso atominės struktūros“, – sako Roederis. – Tai dabar darbotvarkėje. Jie taip pat svarsto, ar kombinuotas gydymas, nukreiptas į BRD4 bromodomeną ir įvairias transkripcijos užpakalines duris, gali lemti geresnį BET inhibitorių.
„Mes žinome, kodėl BET inhibitoriai nepavyko”, – sako Zhang. „Dabar mes stengiamės sukurti tokį, kuris veiktų“.