MIT tyrimas, paskelbtas m Gamta pateikia naujų įrodymų, kaip konkrečios ląstelės ir grandinės tampa pažeidžiamos sergant Alzheimerio liga, ir patobulina kitus veiksnius, kurie gali padėti kai kuriems žmonėms parodyti atsparumą pažinimo nuosmukiui, net ir esant aiškiems ligos patologijos požymiams.
Siekdami pabrėžti galimus pažinimo ir atminties palaikymo intervencijų tikslus, autoriai pradėjo naują genų ekspresijos palyginimą keliuose Alzheimerio liga sergančių ar nesergančių žmonių smegenų regionuose ir atliko laboratorinius eksperimentus, kad patikrintų ir patvirtintų pagrindinius atradimus.
Smegenų ląstelės turi tą pačią DNR, tačiau jos skiriasi tiek savo tapatybe, tiek veikla dėl tų genų ekspresijos modelių. Naujoji analizė išmatavo genų ekspresijos skirtumus daugiau nei 1,3 milijono ląstelių iš daugiau nei 70 ląstelių tipų šešiuose smegenų regionuose iš 48 audinių donorų, iš kurių 26 mirė su Alzheimerio liga, o 22 iš jų – be.
Iš esmės tyrime pateikiama išskirtinai didelė, plataus masto ir vis dėlto išsami informacija apie tai, kaip smegenų ląstelių aktyvumas skiriasi sergant Alzheimerio liga pagal ląstelių tipą, smegenų regioną, ligos patologiją ir kiekvieno žmogaus pažinimo vertinimą, kol jis dar gyvas.
„Konkrečios smegenų sritys yra pažeidžiamos sergant Alzheimerio liga, todėl labai svarbu suprasti, kaip šie regionai ar tam tikri ląstelių tipai yra pažeidžiami“, – sakė vienas iš vyresniųjų autorių Li-Huei Tsai, Picower neuromokslų profesorius ir Pikoverio mokymosi ir mokymo instituto direktorius. Atmintis ir senėjimo smegenų iniciatyva MIT.
„Ir smegenys yra ne tik neuronai. Tai yra daug kitų ląstelių tipų. Tai, kaip šie ląstelių tipai gali reaguoti skirtingai, priklausomai nuo to, kur jie yra, yra kažkas žavaus, ką mes žiūrime tik pradžioje.”
Vienas iš vyresniųjų autorių Manolis Kellis, kompiuterių mokslų profesorius ir MIT Kompiuterinės biologijos grupės vadovas, palygino metodą, naudojamą genų ekspresijos palyginimui matuoti, vienos ląstelės RNR profiliavimą, kaip daug pažangesnį „mikroskopą“ nei tie, kurie pirmą kartą leido Aloisui. Alzheimerio liga apibūdinti ligos patologiją daugiau nei prieš šimtmetį.
„Kur Alzheimeris savo mikroskope pamatė amiloidinio baltymo apnašas ir fosforilinto tau raizgynes, mūsų vienos ląstelės „mikroskopas“ ląstelė po ląstelės ir genas po geno pasakoja apie tūkstančius subtilių, tačiau svarbių biologinių pokyčių, reaguojančių į patologiją“, – sakė Kellis.
„Šios informacijos susiejimas su pacientų kognityvine būkle atskleidžia, kaip ląstelių atsakas yra susijęs su pažinimo praradimu ar atsparumu, ir gali padėti pasiūlyti naujus pažinimo praradimo gydymo būdus. Patologija gali būti prieš kognityvinius simptomus dešimtmečiu ar dviem, kol diagnozuojamas pažinimo nuosmukis. Jei yra Mes negalime daug padaryti dėl patologijos toje stadijoje, galime bent jau pabandyti apsaugoti ląstelių kelius, kurie palaiko pažinimo funkciją.
Hansruedi Mathys, buvęs MIT doktorantas Tsai laboratorijoje, kuris dabar yra Pitsburgo universiteto docentas, Carlesas Boixas, buvęs Kelliso laboratorijos magistrantas, kuris dabar yra Harvardo medicinos mokyklos doktorantas, ir Leyla Akay, absolventė. studentas Tsai laboratorijoje, vadovavo tyrimui, kuriame buvo analizuojama prefrontalinė žievė, entorininė žievė, hipokampas, priekinė talaminė dalis, kampinis žievė ir vidutinė laikinoji žievė.
Smegenų mėginiai buvo gauti iš Religinės tvarkos tyrimo ir Rush universiteto „Rush Memory and Aging Project“.
Nervų pažeidžiamumas ir Reelinas
Kai kurie ankstyviausi amiloido patologijos ir neuronų nykimo požymiai sergant Alzheimerio liga pasireiškia į atmintį orientuotuose regionuose, vadinamuose hipokampu ir entorinine žieve. Tuose regionuose ir kitose smegenų žievės dalyse mokslininkai galėjo tiksliai nustatyti galimą priežastį.
Žmonių, sergančių Alzheimerio liga, vieno tipo sužadinimo neuronų hipokampe ir keturių entorinalinėje žievėje buvo daug mažiau, nei žmonėms, kuriems jos nėra.
Asmenys, kurių tų ląstelių išeikvota, kognityvinių vertinimų metu pasirodė žymiai prasčiau. Be to, daugelis pažeidžiamų neuronų buvo sujungti į bendrą neuronų grandinę. Ir taip pat svarbu, kad keli arba tiesiogiai išreiškė baltymą, vadinamą Reelin, arba buvo tiesiogiai paveikti Reelin signalizacijos.
Todėl išvados aiškiai išryškina ypač pažeidžiamus neuronus, kurių praradimas yra susijęs su sumažėjusiu pažinimu, kurie turi bendrą neuronų grandinę ir molekulinį kelią.
Tsai pažymėjo, kad Reelinas tapo svarbiu Alzheimerio ligos tyrimuose dėl neseniai Kolumbijoje atlikto vyro tyrimo. Jis turėjo retą Reelino geno mutaciją, dėl kurios baltymas buvo aktyvesnis, ir sugebėjo išlikti kognityviai sveikas sulaukus vyresnio amžiaus, nepaisant stipraus šeimos polinkio į ankstyvą Alzheimerio ligą.
Naujasis tyrimas rodo, kad Reeliną gaminančių neuronų praradimas yra susijęs su pažinimo nuosmukiu. Apibendrinant tai gali reikšti, kad smegenims Reelin naudinga, tačiau bent kai kuriems Alzheimerio liga sergantiems pacientams jį gaminantys neuronai gali būti prarasti.
„Galime manyti, kad Reelin turi kažkokį apsauginį ar naudingą poveikį“, – sakė Akay. „Tačiau mes dar nežinome, ką tai daro ir kaip tai gali suteikti atsparumo.”
Tolesnėje analizėje mokslininkai taip pat nustatė, kad specifiškai pažeidžiami slopinamieji neuronų potipiai, nustatyti ankstesniame šios grupės tyrime prefrontalinėje žievėje, taip pat buvo susiję su reelino signalizacija, dar labiau sustiprindami molekulės ir jos signalizacijos kelio reikšmę.
Norėdami toliau patikrinti jų rezultatus, komanda tiesiogiai ištyrė žmogaus smegenų audinio mėginius ir dviejų rūšių Alzheimerio modelio pelių smegenis. Žinoma, šie eksperimentai taip pat parodė Reelin teigiamų neuronų sumažėjimą žmogaus ir pelės entorinalinėje žievėje.
Atsparumas, susijęs su cholino metabolizmu astrocituose
Siekdama rasti veiksnius, galinčius išsaugoti pažinimą, net ir esant patologijai, komanda ištyrė, kurie genai, kuriose ląstelėse ir kuriuose regionuose buvo glaudžiausiai susiję su pažinimo atsparumu, kurį jie apibrėžė kaip liekamąją kognityvinę funkciją, viršijančią tipišką tikėtiną pažinimo praradimą. pastebėta patologija.
Jų analizė davė nuostabų ir konkretų atsakymą: keliuose smegenų regionuose astrocitai, kurie išreiškė genus, susijusius su antioksidaciniu aktyvumu ir cholino metabolizmu bei poliamino biosinteze, buvo reikšmingai susiję su nuolatiniu pažinimu, net esant dideliam tau ir amiloido kiekiui.
Rezultatai sustiprino ankstesnius Tsai ir Susan Lundqvist tyrimų rezultatus, kuriuose jie parodė, kad cholino maisto papildas padėjo astrocitams susidoroti su lipidų reguliavimo sutrikimu, kurį sukėlė svarbiausias Alzheimerio ligos rizikos genas, APOE4 variantas.
Antioksidantų radiniai taip pat parodė molekulę, kurią galima rasti kaip maisto papildą, spermidiną, kuris gali turėti priešuždegiminių savybių, nors tokiai sąsajai reikėtų toliau dirbti, kad būtų galima nustatyti priežastinį ryšį.
Kaip ir anksčiau, komanda peržengė vienos ląstelės RNR ekspresijos analizės prognozes, kad atliktų tiesioginius mėginių smegenų audinio stebėjimus. Tie, kurie atkeliavo iš kognityviniu požiūriu atsparių asmenų, iš tikrųjų parodė padidėjusią kelių astrocitų išreikštų genų ekspresiją, kuri, kaip manoma, yra susijusi su pažinimo atsparumu.
Naujas analizės metodas, atviras duomenų rinkinys
Siekdami išanalizuoti kalnus vienos ląstelės duomenų, tyrėjai sukūrė naują patikimą metodiką, pagrįstą koordinuotai išreikštų genų grupėmis (žinomomis kaip „genų moduliai“), taip išnaudodami ekspresijos koreliacijos modelius tarp funkciškai susijusių genų tame pačiame modulyje.
„Iš esmės mūsų tirtos 1,3 milijono ląstelių galėtų panaudoti savo 20 000 genų astronominiu skaičiumi skirtingų derinių“, – aiškina Kellis. „Tačiau praktikoje mes stebime daug mažesnį suderintų pokyčių poaibį. Atpažindami šiuos suderintus modelius galime daryti išvadą apie daug tvirtesnius pokyčius, nes jie yra pagrįsti keliais genais tame pačiame funkciškai sujungtame modulyje.”
Jis pasiūlė šią analogiją: turintys daug sąnarių savo kūne, žmonės galėjo judėti įvairiais beprotiškais būdais, tačiau praktiškai jie atlieka daug mažiau koordinuotų judesių, pavyzdžiui, vaikščioti, bėgioti ar šokti. Naujasis metodas leidžia mokslininkams nustatyti tokias koordinuotas genų ekspresijos programas kaip grupę.
Nors Kellis ir Tsai laboratorijos jau pranešė apie keletą reikšmingų duomenų iš duomenų rinkinio, tyrėjai tikisi, kad duomenų gausoje vis dar laukia daug daugiau galbūt reikšmingų atradimų. Siekdama palengvinti tokį atradimą, komanda Kellis svetainėje kartu su duomenimis paskelbė patogius analizės ir vizualizavimo įrankius.
„Duomenų rinkinys yra toks nepaprastai turtingas. Mes sutelkėme dėmesį tik į kelis svarbiausius aspektus, kurie, mūsų nuomone, yra labai, labai įdomūs, bet jokiu būdu neišnaudojome to, ko galima išmokti naudojant šį duomenų rinkinį”, – sakė Kellis. „Tikimės daug daugiau atradimų ir tikimės, kad jaunieji tyrinėtojai (įvairaus amžiaus) pasiners į vidų ir nustebins mus dar daugybe įžvalgų.
Kelisas teigė, kad tyrėjai tiria valdymo grandinę, susijusią su skirtingai išreikštais genais, kad suprastų genetinius variantus, reguliatorius ir kitus veiksnius, kurie gali būti moduliuojami siekiant pakeisti ligos grandinę įvairiuose smegenų regionuose, ląstelių tipuose ir skirtinguose. ligos stadijos.