Vanderbilto universiteto medicinos centro mokslininkai nustatė, kad karščiavimo temperatūra suaktyvina imuninių ląstelių metabolizmą, proliferaciją ir aktyvumą, tačiau tam tikrame T ląstelių pogrupyje ji taip pat sukelia mitochondrijų stresą, DNR pažeidimus ir ląstelių mirtį.
Išvados, paskelbtos žurnale Mokslas Imunologijasuteikia mechaninį supratimą apie tai, kaip ląstelės reaguoja į šilumą, ir gali paaiškinti, kaip lėtinis uždegimas prisideda prie vėžio vystymosi.
Karščiavimo temperatūros poveikis ląstelėms yra palyginti nepakankamai ištirta sritis, sakė daktaras Jeffas Rathmellas, imunobiologijos profesorius Cornelius Vanderbilt ir atitinkamas naujojo tyrimo autorius. Jis pažymėjo, kad dauguma esamų su temperatūra susijusių tyrimų yra susiję su žemės ūkiu ir kaip ekstremalios temperatūros veikia pasėlius ir gyvulius. Sudėtinga pakeisti gyvūnų modelių temperatūrą nesukeliant streso, o ląstelės laboratorijoje paprastai auginamos inkubatoriuose, kuriuose nustatyta žmogaus kūno temperatūra: 37 laipsniai Celsijaus (98,6 laipsnio Farenheito).
„Standartinė kūno temperatūra iš tikrųjų nėra temperatūra daugeliui uždegiminių procesų, tačiau tik nedaugelis iš tikrųjų stengėsi pamatyti, kas atsitiks pakeitus temperatūrą“, – sakė Rathmellas, taip pat vadovaujantis Vanderbilto imunobiologijos centrui.
Abiturientas Darrenas Heintzmanas domėjosi karščiavimo poveikiu dėl asmeninių priežasčių: prieš prisijungdamas prie Rathmell laboratorijos, jo tėvas susirgo autoimunine liga ir kelis mėnesius nuolat karščiavo.
„Pradėjau galvoti, ką gali padaryti tokia padidinta nustatytoji temperatūra. Tai buvo intriguojanti”, – sakė Heintzmanas.
Heintzmanas išaugino imuninės sistemos T ląsteles 39 laipsnių Celsijaus (apie 102 laipsnių pagal Farenheitą) temperatūroje. Jis nustatė, kad šiluma padidino pagalbinių T ląstelių metabolizmą, proliferaciją ir uždegiminio efektoriaus aktyvumą bei sumažino reguliavimo T ląstelių slopinimo pajėgumą.
„Jei galvojate apie įprastą atsaką į infekciją, tai yra labai prasminga: norite, kad efektorinės (pagalbinės) T ląstelės geriau reaguotų į patogeną, ir norite, kad slopinančios (reguliuojančios) T ląstelės neslopintų imuninio atsako. “, – sakė Heintzmanas.
Tačiau mokslininkai taip pat padarė netikėtą atradimą – tam tikram pagalbinių T ląstelių pogrupiui, vadinamam Th1 ląstelėmis, išsivystė mitochondrijų stresas ir DNR pažeidimai, o kai kurie iš jų mirė. Išvada buvo paini, sakė mokslininkai, nes Th1 ląstelės dalyvauja aplinkoje, kur dažnai karščiuoja, pavyzdžiui, virusinės infekcijos. Kodėl ląstelės, reikalingos kovai su infekcija, miršta?
Tyrėjai išsiaiškino, kad tik dalis Th1 ląstelių miršta, o likusios prisitaiko, keičia mitochondrijas ir tampa atsparesnės stresui.
„Yra streso banga, kai kurios ląstelės miršta, tačiau tos, kurios prisitaiko ir išgyvena, yra geresnės – jos daugėja ir gamina daugiau citokinų (imuninės signalizacijos molekulių)“, – sakė M. Rathmellas.
Heintzmanas sugebėjo apibrėžti molekulinius ląstelių atsako į karščiavimo temperatūrą įvykius. Jis nustatė, kad šiluma greitai sutrikdo elektronų transportavimo grandinės kompleksą 1 (ETC1), mitochondrijų baltymų kompleksą, kuris generuoja energiją. ETC1 sutrikimas sukėlė signalizacijos mechanizmus, dėl kurių buvo pažeista DNR ir suaktyvinamas naviko slopintuvo baltymas p53, kuris padeda atkurti DNR arba sukelia ląstelių mirtį, kad būtų išlaikytas genomo vientisumas. Th1 ląstelės buvo jautresnės sutrikusiam ETC1 nei kiti T ląstelių potipiai.
Tyrėjai nustatė Th1 ląsteles, turinčias panašius pokyčius pacientų, sergančių Krono liga ir reumatoidiniu artritu, sekos duomenų bazėse, papildydamos jų apibrėžtą molekulinės signalizacijos kelią.
„Manome, kad šis atsakas yra pagrindinis būdas, kaip ląstelės gali pajusti šilumą ir reaguoti į stresą“, – sakė Rathmellas. „Temperatūra kinta įvairiuose audiniuose ir nuolat kinta, ir mes iš tikrųjų nežinome, ką ji daro. Jei temperatūros pokyčiai pakeis ląstelių metabolizmą dėl ETC1, tai turės didelį poveikį. Tai yra pagrindinis vadovėlis. savotiškas dalykas“.
Išvados rodo, kad šiluma gali turėti mutageninį poveikį, kai ląstelės, reaguojančios į mitochondrijų stresą, tinkamai nepataiso DNR pažeidimo arba miršta.
„Lėtinis uždegimas su ilgalaikiais padidėjusios audinių temperatūros laikotarpiais gali paaiškinti, kaip kai kurios ląstelės tampa navikinės”, – sakė Heintzmanas, pažymėdamas, kad iki 25% vėžio atvejų yra susiję su lėtiniu uždegimu.
„Žmonės manęs klausia: „Ar karščiavimas yra gerai ar blogai?“, – pridūrė Rathmellas. „Trumpas atsakymas yra: šiek tiek karščiuoti yra gerai, bet daug karščiuoti yra blogai. Mes jau tai žinojome, bet dabar turime mechanizmą, kodėl tai blogai.”