Ludwig Cancer Research tyrimas atskleidė, kad pasikartojantys agresyvaus smegenų vėžio daugiaformės glioblastomos (GBM) navikai išauga iš piktybinių pirmtakų pluoštinių randų, sunaikintų taikant tokias intervencijas kaip radioterapija, chirurgija ir imunoterapija.
Vadovauja Ludwig Lausanne Johanna Joyce, Spencer Watson ir absolventas Anoek Zomer ir paskelbtas dabartiniame Vėžio ląstelė– kur jis pavaizduotas ant viršelio – tyrime aprašoma, kaip šie randai skatina navikų ataugimą ir nustatomi vaistų taikiniai, kuriais siekiama sabotuoti jų piktybinį palaikymą. Tai taip pat parodo tokių kombinuotų terapijų veiksmingumą ikiklinikiniuose tyrimuose, naudojant GBM pelių modelius.
„Mes nustatėme, kad fibroziniai randai yra pagrindinis GBM atgimimo po gydymo šaltinis, parodydami, kaip jis sukuria apsauginę nišą naviko atgimimui”, – sakė Joyce'as. „Mūsų išvados rodo, kad randų susidarymo smegenyse proceso blokavimas, prie dabartinių gydymo strategijų pridedant antifibrozės agentų, gali padėti išvengti glioblastomos pasikartojimo ir pagerinti gydymo rezultatus.
Tokių intervencijų labai reikia. GBM yra labiausiai paplitusi ir agresyviausia suaugusiųjų smegenų vėžio forma. Nepaisant didelių pastangų kuriant veiksmingą vėžio gydymo būdą, vidutinė pacientų gyvenimo trukmė nuo diagnozės nustatymo išlieka maždaug 14 mėnesių.
Dabartinio tyrimo ištakos siekia 2016 m., kai Joyce laboratorija paskelbė žurnale Mokslas jo tyrimas naudojant pelių modelius, skirtas įveikti atsparumą perspektyviai imunoterapijai GBM gydymui. Ši eksperimentinė terapija, kuri slopina kolonijas stimuliuojančio faktoriaus-1 receptoriaus (CSF-1R) signalizaciją ir šiandien vertinama klinikiniuose tyrimuose, yra nukreipta į imunines ląsteles, žinomas kaip makrofagai, ir jų smegenyse gyvenančias versijas, mikroglijas, kurias abi manipuliuoja GBM ląstelės, palaikančios naviko augimą ir išgyvenimą.
Joyce laboratorija parodė, kad CSF-1R slopinimas perprogramuoja šias imunines ląsteles į priešnavikinę būseną ir taip sukelia reikšmingą naviko regresiją. Vis dėlto, kaip Mokslas Tyrimas parodė, kad maždaug pusei pelių po pradinio atsako į gydymą pasireiškė recidyvas. „Įspūdingiausia buvo tai, kad kiekvieną kartą, kai smegenų auglys atsinaujindavo po imunoterapijos, jis atsinaujindavo šalia rando, susidariusio pirminėje naviko vietoje“, – sakė Joyce'as.
Dabartiniame tyrime Joyce'as, Watsonas, Zomeras ir jų kolegos ištyrė naviko mėginius, gautus iš pacientų, kuriems buvo taikoma GBM terapija, ir parodė, kad fibroziniai randai atsiranda po gydymo žmonėms ir kad jie taip pat yra susiję su naviko pasikartojimu. Jie taip pat parodė, kad fibroziniai randai atsiranda reaguojant ne tik į imunoterapiją, bet ir po chirurginio bei radiologinio navikų pašalinimo.
Norėdami ištirti, kaip fibrozė prisideda prie atkryčio, mokslininkai taikė integruotą pažangių technologijų rinkinį, kad ištirtų ląstelių ir molekulinę randų geografiją ir atgimstančių navikų mikroaplinką.
Šios technologijos apima pasaulinės genų ekspresijos atskirose ląstelėse analizę, išsamią baltymų analizę audiniuose, taip pat darbo eigą ir AI pagrįstą analitinių metodų rinkinį, skirtą audinių erdvinei analizei, pavadintą hiperpleksiniu imunofluorescenciniu vaizdavimu (HIFI). Neseniai Watson ir kolegų Joyce laboratorijoje sukurta HIFI leidžia vienu metu vizualizuoti kelis molekulinius žymenis ląstelėse ir aplink jas plačiuose audinių pjūviuose, todėl galima sukurti granuliuotus naviko mikroaplinkos žemėlapius.
„Taikant kartu, šie pažangūs metodai leido mums tiksliai pamatyti, kaip susidaro fibroziniai randai”, – sakė Watsonas. „Jie atskleidė, kad fibrozė tarnauja kaip tam tikras apsauginis kokonas likusioms vėžio ląstelėms ir nustumia jas į ramybės būseną, kurioje jos iš esmės yra atsparios terapijai. Mes nustatėme, kad tai taip pat apsaugo juos nuo stebėjimo ir imuninės sistemos pašalinimo.”
Integruota audinių mikroaplinkos analizė po terapijos atskleidė, kad ląstelių, susijusių su augliu maitinančiomis kraujagyslėmis, palikuonys funkciškai pasikeičia, kad būtų panašūs į fibroblastus – skaidulą gaminančias ląsteles, kurios dažniausiai dalyvauja gydant žaizdas.
Šios perivaskulinės kilmės fibroblastų tipo (PDFL) ląstelės išsiskleidžia visame regione, kurį anksčiau užėmė regresuojantis navikas, kur jos tarpininkauja fibrozinių randų susidarymui. Tyrėjai nustatė, kad šias ląsteles ypač aktyvina neurouždegimas ir imuniniai veiksniai, žinomi kaip citokinai, ypač tie, kurie vadinami transformuojančiu augimo faktoriumi-β (TGF-β).
„Norėdami išsiaiškinti, ar taikymas į fibrozinius randus gali pagerinti GBM terapinius rezultatus, sukūrėme gydymo režimą, naudodami esamus vaistus, kad blokuotų TGF-β signalizaciją ir slopintų neurouždegimą kartu su CSF-1R slopinimu, ir įvertinome tai ikiklinikiniuose tyrimuose, naudojant GBM pelių modelius. “, – sakė Joyce.
„Mes taip pat nustatėme, kad šie papildomi gydymo būdai sutaptų su maksimalaus PDFL aktyvavimo laikotarpiu, nustatytu mūsų tyrimuose. Mūsų rezultatai rodo, kad vaistų derinys slopino fibrozinius randus, sumažino išgyvenusių naviko ląstelių skaičių ir pailgino gydytų pelių išgyvenamumą, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. “
Tyrėjai teigia, kad metodai, skirti riboti fibrozinius randus, gali žymiai pagerinti GBM pacientų, kuriems taikoma chirurginė, radiacinė ar makrofagų terapija, rezultatus. Jie pažymi, kad papildomi tyrimai greičiausiai duos dar geresnius vaistų tikslus tokiai kombinuotai terapijai.