Trypanosomatidai yra parazitai, kurie gali sukelti daugiau nei 1 milijardą potencialiai mirtinų infekcijų per metus visame pasaulyje. Afrikoje žmogaus Afrikos trypanosomozė (HAT), geriau žinoma kaip miego liga, sukelia niokojančią infekciją, kuri be gydymo baigiasi mirtimi. Deja, dauguma vaistų terapijos prieš HAT turi skirtingus rezultatus ir daugybę nepageidaujamų šalutinių poveikių.
Naujausias viltį teikiantis vaistas, feksinidazolas, yra pirmasis geriamasis monoterapija prieš HAT. Tačiau feksinidazolo parazitų naikinimo mechanizmas nebuvo žinomas. Dabar Stony Brook universiteto mokslininkų vadovaujama tyrimų grupė atliko pirmąją išsamią analizę, kaip feksinidazolas naikina trypanosomatidų parazitus.
Jų analizės rezultatai, neseniai paskelbti žurnale PLOS užleistos tropinės ligosprisideda prie naujo kritiško feksinidazolo veikimo mechanizmo supratimo ir įžvalgų apie tai, kaip parazitai sukuria atsparumą vaistui – tai yra esminiai žingsniai tobulinant veiksmingą HAT gydymą.
Pagrindinis autorius Galadriel Hovel-Miner, Ph.D., Stony Brook universiteto Renesanso medicinos mokyklos (RSOM) Mikrobiologijos ir imunologijos katedros docentas, ir kolegos naudojo pažangiausius ląstelių biologijos metodus, siekdami įrodyti, kad feksinidazolas sukelia DNR pažeidimus HAT parazituose, dėl kurių jie miršta.
„Hovel-Miner Lab“ taip pat taiko naujus genetikos metodus, kad nustatytų biologinius kelius, susijusius su vaistų veikimo mechanizmais ir atsparumu vaistams nuo parazitų. Dabar jie taiko šį metodą, siekdami gilinti supratimą apie antiparazitinius vaistų mechanizmus.
Afrikos ir Amerikos tripanosomų infekcijos faktai
HAT arba miego ligą sukelia pirmuonys parazitai, kuriuos perneša užkrėstos cetse musės. Apskritai kinetoplastida parazitai apima afrikines tripanosomas (Trypanosoma brucei), Leishmania rūšis ir amerikietišką tripanosomą (Trypanosoma cruzi). HAT diagnozė ir gydymas yra sudėtingi.
Amerikietiškos tripanosomos infekcijos sukelia Chagaso ligą – lėtinę infekciją, sukeliančią širdies nepakankamumą 20–30 % pacientų. Anksčiau liga buvo išskirta Pietų Amerikoje ir Centrinėje Amerikoje.
2025 m. rugsėjo mėn. Ligų kontrolės ir prevencijos centrai (CDC) pranešė, kad Chagas liga tampa endemine infekcija pietinėse JAV.
Tyrimo išvados
Į PLOS užleistos tropinės ligos Straipsnyje tyrimo grupė išanalizavo tris nitroaromatinius vaistus, skirtus parazitams naikinti, du ankstesnius vaistus ir naujesnį feksinidazolą. Jie parodė, kad gydymas feksinidazolu sukelia DNR pažeidimo kaupimąsi ir reikšmingą DNR sintezės slopinimą. Rezultatai rodo citotoksinį feksinidazolo poveikį pirmą kartą nuo jo naudojimo pradžios Afrikoje į pietus nuo Sacharos 2019 m.
Autoriai teigia, kad išvadose taip pat pabrėžiamas ryšys tarp gydymo nitroaromatiniais vaistais, DNR pažeidimo formavimosi ir ROS (reaktyviųjų deguonies rūšių) aktyvacijos – proceso, būtino parazitinių ląstelių dauginimuisi.
„Mes nustatėme, kad parazitų branduoliai yra nenormalūs, nes vaistas pažeidžia DNR, o tai yra esminis veiksmas, lemiantis šių parazitų mirtį“, – sako dr. Hovel-Miner. „Nors tikslūs molekuliniai mechanizmai, kuriais grindžiami šie rezultatai, dar turi būti išaiškinti, mūsų išvados suteikia svarbių naujų įžvalgų apie feksinidazolo tripanocidinį aktyvumą.”
Dr. Hovel-Miner paaiškina, kad nors infekcinės ligos, kurias sukelia kiekvienas Trypanosomatid parazitas, yra įvairios patologijos ir pasaulinio paplitimo požiūriu, jų pagrindinė biologija, genomika ir metabolizmas yra plačiai paplitę. Taigi, nustatant mechaninį feksinidazolo ir susijusių vaistų supratimą, ateityje bus atskleista patobulinta terapija.
Be to, tyrime pabrėžiama, kaip „santykio tarp antiparazitinių vaistų ir jų citotoksinių pasekmių molekulinio pagrindo išskaidymas palaikys būsimą mechaninį supratimą ir leis pagerinti vaistų dizainą“.
JAV daugėja parazitinių infekcijų
Kadangi Chagas liga arba amerikietiška trypanosomozė yra nauja infekcija pietinėje JAV dalyje ir šiuo metu yra endeminė regione, geresnio gydymo poreikis yra dar svarbesnis.
„Du vaistai, kuriuos išanalizavome šiame darbe, nifurtimoksas ir benznidazolas, yra vieninteliai vaistai nuo Chagas ligos, jie gali būti toksiški ir turėti prastų gydymo rezultatų“, – aiškina dr. Hovel-Miner. „Todėl feksinidazolas ar panašūs vaistai, kurie naikina parazitus per DNR pažeidimus, gali pasirodyti labai svarbūs, nes JAV plinta amerikietiška tripanosomozė“.
CDC nurodo, kad Chagas liga yra paplitusi 21 šalyje Amerikoje, kuriai dabar priklauso JAV, daugiausia dėl klimato kaitos, nes šiltesnė temperatūra yra palanki parazitinėms infekcijoms.
Dr. Hovel-Miner tyrimų grupė ir bendradarbiai ir toliau daugiausia dėmesio skirs naujų genų, kelių ir ląstelių biologijos fenotipų, susijusių su anti-tripanosomų terapija, identifikavimui.
Atradimai, atsirandantys naudojant Hovel-Miner Lab naujus genetinius metodus, nustato ryšį tarp mitochondrijų streso ir atsparumo vaistams, kurie leis nustatyti naujus būsimos vaistų kūrimo tikslus.