Jutimo imuniteto tyrimas atskleidžia, kaip parazitiniai kirminai rado būdą, kaip išvengti žinduolių potraukio subraižyti niežulį

Jutimo imuniteto tyrimas atskleidžia, kaip parazitiniai kirminai rado būdą, kaip išvengti žinduolių potraukio subraižyti niežulį

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Ar kada nors niežti nosį ar, dar blogiau, nepasiekiamą vietą ant nugaros, kuri varo jus iš proto? Dabar įsivaizduokite niežulį, kuris atsisako išnykti, nesvarbu, kaip stipriai ar ilgai kasytumėte. Pasak neuroimunologo Juano Inclan-Rico iš Pensilvanijos universiteto, šis nuolatinis niežulys arba niežulys iš tikrųjų gali būti viena iš pirmųjų odos apsaugos nuo kenksmingų įsibrovėlių linijų.

„Tai nepatogu, erzina, bet tokie pojūčiai kaip skausmas ir niežulys yra labai svarbūs. Jie nuolat atsiranda, ypač kai kalbama apie odos infekcijas”, – sako Inclan-Rico, Penno veterinarijos medicinos mokyklos Herbert laboratorijos doktorantas. , kuris tyrinėjo tai, ką jis vadina „sensoriniu imunitetu“, idėją, kad „jei tai jauti, gali į tai reaguoti“. Jis aiškina, kad niežulys yra organizmo būdas aptikti tokias grėsmes, kaip odos infekcijos, prieš joms įsigalint.

Tačiau publikuotame dokumente Gamtos imunologijaDe'Broski Herbertas, Penn Vet patobiologijos profesorius, ir jo komanda apvertė šią teoriją ant galvos.

Jie atskleidžia, kaip parazitinis kirminas Schistosoma mansoni gali prasiskverbti į žmogaus kūną, išvengdamas šio gynybos mechanizmo ir visiškai apeidamas niežulį. Ir nors yra profilaktinių terapinių priemonių tiems, kurie gali susidurti su S. mansoni, gydymo būdų, kurie nesąmoningai susidūrė su juo, yra gana menka, o šie tyrimų rezultatai atveria kelią šiai problemai spręsti.

„Šie kraujo dribsniai, kurie yra vieni iš labiausiai paplitusių žmonių parazitų, užkrečiančių beveik 250 milijonų žmonių, tarsi išsivystė taip, kad blokuotų niežulį, todėl jiems lengviau nepastebėti patekti į organizmą“, – sako Inclanas.

„Taigi, norėjome išsiaiškinti, kaip jie tai daro. Kokie yra molekuliniai mechanizmai, lemiantys, kaip jie išjungia tokį esminį jutimo signalą? Ir ko tai gali išmokyti mus apie jutimo aparatą, kuris verčia mus subraižyti baisų niežulį?”

Ne visos reakcijos yra vienodos

Inclan-Rico sako, kad tyrimai iš tikrųjų prasidėjo, kai jo projektas atskleidė, kad tam tikros pelių padermės buvo jautresnės S. mansoni infekcijai. „Konkrečiai, kai kurios pelės turėjo didesnį parazitų skaičių, sėkmingai sklindančių per visą kūną po įsiskverbimo į odą.”

Heather Rossi, Herbert laboratorijos vyresnioji tyrėja ir tyrimo bendraautorė, teigia, kad tai paskatino komandą ištirti neuronų veiklą, ypatingą dėmesį skiriant MrgprA3 neuronams, kurie dažniausiai siejami su imunitetu ir niežuliu.

Tada jie apžiūrėjo S. mansoni „pusbrolį“, kuris paprastai randamas paukščių rūšyse, bet, kaip buvo įrodyta, sukelia plaukikų niežulį žmonėms, ir jie nustatė ryškų skirtumą tarp pelių reakcijos ar jos nebuvimo.

„Nors paukščių šistosomos sukėlė stiprų odos niežulį, S. mansoni nesugebėjo sukelti šios reakcijos“, – sako Rossi. „Be to, kai S. mansoni antigenais gydomoms pelėms pristatėme chlorokviną – vaistą nuo maliarijos, kuris, kaip žinoma, sukelia niežulį, sąveikaudamas su MrgprA3, mes nustatėme, kad niežulys buvo beveik visiškai užblokuotas.

Iš arčiau

Norėdami toliau tirti biochemiją, susijusią su S. mansoni čiuožimo pro MrgprA3 neuronus, mokslininkai taikė trijų kojų strategiją: naudojo šviesą genetiškai aktyvuoti neuronus ant ausies odos prieš infekciją, skyrė chlorokviną ir genetiškai sumažino MrgprA3 neuronų populiaciją. pelėse.

„Pasirodo, kad šių neuronų aktyvinimas blokuoja patekimą“, – sako Inclan-Rico. „Manome, kad odoje susidaro uždegiminė aplinka, kuri neleidžia parazitams patekti ir plisti, o tai yra ypač kieta.”

Herbert laboratorija tyrė parazitus, kurie patenka į odą, migruoja per jungiamojo audinio sluoksnius, kol randa kraujagyslę ir nubrėžia kelią link plaučių. Ten jie išsilydo į kitą lervos stadiją, o tada kepenimis ir vartų venomis patenka į žarnyną suaugę, kur deda kiaušinėlius, todėl žmonėms pasireiškia būdingi simptomai, tokie kaip pilvo patinimas, karščiavimas ir skausmas.

„Taigi, kaip galite įsivaizduoti, jei pirminės infekcijos metu į organizmą patenka mažiau parazitų, taip pat mažiau parazitų patenka į plaučius“, – sako Inclan-Rico. „Tai rodo du dalykus: kad šių neuronų aktyvacija blokuoja parazitų patekimą ir taip pat slopina jų plitimą per kūną.”

Tyrėjai taip pat nustatė, kad pelėms, kurioms buvo atlikta MrgprA3 abliacija, padaugėjo plaučių parazitų infekcijos.

Subląstelinis skersinis pokalbis

Ginkluota žinant, kad MrgprA3 neuronai dalyvavo blokuojant parazitus, komanda iškėlė hipotezę, kad tarp šių ląstelių ir imuninių ląstelių gali būti kryžminio pokalbio, todėl jie pradėjo tirti ryšį tarp šių dviejų klasių.

„Kai suaktyvinome MrgprA3, tai padidino makrofagų skaičių odoje“, – sako Inclan-Rico. „Tai yra baltieji kraujo kūneliai, kurie paprastai patenka ir sugeria infekcinius elementus, taigi, kai išeikvojome makrofagus, pamatėme, kad tai iš tikrųjų buvo priežastinis ryšys, kad neuronai buvo funkciškai susiję su makrofagų atsaku, nes be jų. kirminų infekcija visiškai nebuvo užblokuota“.

Tada Herbert komanda siekė rasti specifines signalines molekules ir atrado, kad po MrgprA3 aktyvacijos buvo išleistas neuropeptidas CGRP, parodydamas, kad šis neuropeptidas vaidina pagrindinį vaidmenį neuronų ir imuninių ląstelių komunikacijoje.

„CGRP veikia kaip pasiuntinys tarp neuronų ir makrofagų”, – sako Inclan-Rico, – ir šis signalas sukelia imuninių ląstelių aktyvavimą infekcijos vietoje, o tai padeda sulaikyti parazitą.

Tačiau CGRP veikė ne vienas, nes komanda nustatė, kad branduolinis baltymas IL-33, paprastai žinomas kaip pavojaus signalas, kurį skleidžia pažeistos ląstelės, atliko stebinantį ir reikšmingą vaidmenį. Ištyrę makrofagus, jie atrado, kad IL-33 ne tik sumažėjo, bet veikia ląstelės branduolyje.

„Iki šiol žmonės tik manė, kad IL-33 yra branduolinis baltymas, bet mes tiksliai nežinojome, ką jis ten veikia. Manoma, kad jo vaidmuo yra išskiriamas veiksnys arba kaip ląstelių mirties pasekmė. arba galbūt iš imuninių ląstelių, išskiriančių jį tiesiogiai“, – sako Rossi.

„Tačiau atlikome daugybę eksperimentų, kad įrodytume, jog iš tikrųjų IL-33 makrofaguose kontroliuoja DNR prieinamumą, iš esmės atidarydamas sandarią DNR pakavimo medžiagą ir leisdamas ekspresuoti priešuždegiminius citokinus, tokius kaip TNF.

Ši priešuždegiminė aplinka yra labai svarbi norint suformuoti apsauginį barjerą, kuris neleidžia parazitui plisti į kūną.

„Tai dviejų etapų procesas“, – sako Inclan-Rico. „Pirma, MrgprA3 neuronai išskiria CGRP, kuris signalizuoja į makrofagus. Tada IL-33, laikomo makrofagų branduoliuose, labai sumažėja, o tai sustiprina uždegiminį atsaką ir padeda blokuoti parazito patekimą.”

Įdomu tai, kad jie taip pat nustatė, kad kai IL-33 buvo genetiškai pašalintas iš makrofagų, niežtinčių neuronų sukeltas apsauginis atsakas buvo prarastas.

„Tai rodo, kad neuronai organizuoja visą šią gynybą, tačiau jiems reikia makrofagų, o ypač IL-33 tuose makrofaguose, kad būtų sukurtas visiškas imuninis atsakas“, – sako Herbertas.

Žvelgiant į ateitį, Herbert laboratorija planuoja giliau pasinerti į šio neuronų ir imuninės komunikacijos mechanizmų supratimą.

„Mums tikrai įdomu nustatyti molekules, kurias parazitai naudoja neuronams slopinti, ir ar galime panaudoti šias žinias, kad veiksmingiau blokuotų parazitų patekimą“, – sako Herbertas. Jie taip pat tikisi identifikuoti kitas molekules, be CGRP ir IL-33, kurios dalyvauja šiame signalizacijos kelyje.

„Jei galime tiksliai nustatyti komponentus, į kuriuos parazitai taikosi, kad išvengtų niežėjimo, galėtume sukurti naujus terapinius metodus, kurie ne tik gydytų parazitines infekcijas, bet galėtų palengvinti kitas su niežuliu susijusias ligas, tokias kaip egzema ar psoriazė“, – sako Herbertas.