Naujas tyrimas padeda paaiškinti, kodėl ApoE4 – genų variantas, labiausiai susijęs su Alzheimerio liga – padidina neurodegeneracijos ir baltosios medžiagos pažeidimo riziką.
Weill Cornell Medicine mokslininkai išsiaiškino, kad imuninės smegenų ląstelės, vadinamos su siena susijusiais makrofagais (BAM), yra ApoE4 baltymo šaltinis ir prisideda prie kraujagyslių bei smegenų audinių pažeidimo.
Tyrimas, paskelbtas m Gamtos neuromokslaigali padėti mokslininkams nustatyti naujus Alzheimerio ligos prevencijos ar gydymo būdus žmonėms, turintiems ApoE4 geną ir kitų su amžiumi susijusių smegenų ligų formų.
APOE genas koduoja apolipoproteiną E (ApoE), kuris smegenyse atlieka daug vaidmenų. Jis taip pat turi keletą bendrų variantų (ApoE2, ApoE3 ir ApoE4), iš kurių ApoE4 padidina Alzheimerio ligos riziką iki 12 kartų. ApoE4 taip pat padidina baltosios medžiagos, kuri yra kraujagyslinės demencijos, antros pagal dažnumą pažinimo sutrikimų priežastis po Alzheimerio ligos, pažeidimo riziką. Tačiau nėra visiškai aišku, kaip ApoE4 sukelia šį žalingą poveikį smegenims.
„Mūsų tyrimas rodo, kad su sienomis susiję makrofagai yra esminis šių žalingų poveikių tarpininkas ir padeda suprasti, kaip ApoE4 gali prisidėti prie kraujagyslių ir smegenų baltosios medžiagos pažeidimo pacientams, sergantiems Alzheimerio liga ar kitomis su amžiumi susijusiomis smegenų ligomis“, – sakė jis. tyrimo bendraautoris Laibaik Parkas, Weill Cornell Medicine Feil šeimos smegenų ir proto tyrimų instituto neurologijos tyrimų docentas.
„Anksčiau kitu modeliu parodėme, kad amiloido beta baltymas, kuris kaupiasi Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse, sąveikauja su BAM baltymų receptoriais“, – sakė Smegenų ir proto tyrimų instituto neuromokslų instruktorius Antoine'as Anfray ir pirmasis autorius. tyrimo. Tai sukelia grandininę reakciją, kuri pažeidžia kraujagysles ir neleidžia jiems išvalyti amiloido, o tai veda prie smegenų audinio degeneracijos.
Naujausiame tyrime mokslininkai parodė, kad ikiklinikiniai modeliai, genetiškai modifikuoti, kad išreikštų žmogaus ApoE4 variantą, smegenyse susilpnino kraujagysles ir audinių pažeidimus, o tie, kurių ApoE3 yra gerybiškesnis, išlieka sveiki. Jie nustatė, kad BAM su ApoE4 variantu gamina uždegiminius deguonies laisvuosius radikalus, kurie pažeidžia kraujagysles. Dėl to kraujotaka, reikalinga atliekoms pašalinti ir smegenų audinio pažeidimams atitaisyti, yra ribota.
Keista, bet kai gyvūnų modeliams su ApoE4 variantu buvo pašalintos BAM, jie nepatyrė šios žalingos kaskados. Tyrimas taip pat parodė, kad BAM yra ne tik ApoE4 sukeltos žalos tarpininkai, bet ir žalą sukeliančio ApoE4 šaltinis. Atitinkamai, sumažinus ApoE4 ekspresiją BAM, buvo pašalintas žalingas poveikis kraujagyslėms.
„Šios išvados rodo, kad BAM yra ApoE4, reikalingo kraujagyslėms pažeisti, šaltinis ir taikinys“, – sakė vyresnysis tyrimo autorius dr. Costantino Iadecola, Smegenų ir proto tyrimų instituto direktorius ir pirmininkas bei neurologijos profesorė Anne Parrish Titzell. Weill Cornell Medicine.
Tyrėjai taip pat patvirtino, kad ApoE4 ir BAM, perkelti į gyvūnų modelius, kurie neturėjo ApoE4 varianto, sukėlė kraujagyslių ir audinių pažeidimus. Arba persodinus BAM iš gyvūnų, turinčių ApoE3 variantą, gyvūnams, turintiems ApoE4 variantą, žala buvo panaikinta.
Išvados gali padėti paaiškinti, kodėl kai kurie pacientai dažniau patiria žalingą smegenų patinimą ir kraujavimą, kai jie gydomi amiloidą šalinančiais antikūnų vaistais, tokiais kaip lekanemabas, o tai dažniausiai pasitaikanti komplikacija pacientams, sergantiems ApoE4. Dėl šios komplikacijos, vadinamos amiloido vaizdavimo anomalija (ARIA), gydymą reikia nutraukti, o tai sumažina jo naudą lėtinant ankstyvos stadijos Alzheimerio ligos progresavimą.
Supratimas, kaip kai kurių pacientų kraujagyslės yra labiau pažeidžiamos, gali padėti mokslininkams sukurti būdus, kaip išvengti šio neigiamo poveikio slopinant BAM ApoE4 gamybą. „Iadecola“ ir „Parkas“ dirba kurdami tokias intervencijas, tačiau įspėja, kad reikia daugiau padirbėti, kad išvados būtų pritaikytos klinikoje.
Kol kas jie ieško būdų, kaip blokuoti receptorius, kurie tarpininkauja su ApoE4 susijusiems kraujagyslių pažeidimams, kad sumažintų arba užkirstų kelią žalingam genetinio varianto poveikiui amiloido-beta klirenso keliui.
„Dabar mes žinome, kad ApoE4 iš su siena susijusių makrofagų padidina kraujagyslių pažeidimus, tačiau kitas žingsnis būtų iš tikrųjų rasti būdą nukreipti makrofagus, kad būtų padidintas amiloido ir tau klirensas“, – sakė Iadecola. „Ar genetiškai pakeitus ApoE4 į ApoE3 genetinį variantą galima geriau pašalinti amiloidą? Tai bus koncepcijos įrodymas.”