Weill Cornell Medicine tyrėjai nustatė, kad du genetiniai variantai, sukeliantys didelę Alzheimerio ligos (AD) riziką, kartu sukelia žalingą uždegiminį atsaką smegenų imuninėse ląstelėse, ypač moterų, ikiklinikiniame modelyje.
Išvados, paskelbtos rugsėjo 30 d Neuronaspabrėžkite, kaip svarbu atsižvelgti į lyčių skirtumus Alzheimerio ligos tyrimuose – tai žingsnis, kuris galiausiai gali paskatinti tikslesnius ir veiksmingesnius gydymo būdus.
AD paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje, o moterys yra neproporcingai paveiktos – šia liga suserga beveik dvigubai daugiau moterų nei vyrų. Siekdami tobulinti gydymo metodus, tyrėjai bando nustatyti šių pažeidžiamumo skirtumų pagrindą.
Ankstesni tyrimai parodė, kad geno variantas, vadinamas APOE4, labiau padidina AD riziką moterims nei vyrams. Dabartiniame tyrime buvo atsižvelgta į ląstelių veiklą, kuri suklysta, kai moterims kartu yra APOE4 ir TREM2 geno variantas, kuris taip pat padidina AD riziką. Kadangi šių genų koduojami baltymai ląstelėse atlieka įvairias funkcijas, buvo neaišku, kaip konkretūs variantai prisideda prie ligos pažeidžiamumo.
„Nors tai yra du stipriausi AD rizikos veiksniai, mažai žinoma apie tai, kaip jie padidina ligų riziką, ir jie nebuvo dažnai tiriami kartu“, – sakė vyresnysis autorius dr. Li Gan, Helen ir Robert Appel Alzheimerio ligos tyrimų direktorius. institutas ir Burton P. bei Judith B. Resnick, Weill Cornell Medicine, Feil šeimos smegenų ir proto tyrimų instituto neurodegeneracinių ligų profesoriai. „Mūsų tikslas buvo sujungti šiuos rizikos veiksnius, kad pabrėžtume, kokie būdai keičiasi, kai ligos rizika yra didžiausia.”
Dr. Gan ir jos komanda, įskaitant pagrindinę autorę dr. Gillian Carling, tyrimo metu baigusią Weill Cornell medicinos aukštosios mokyklos medicinos mokslų mokyklą, sukūrė pelės AD modelius, turinčius žmogaus APOE4 ir TREM2 R47H versijas. retas variantas, padidinantis AD riziką 2-4,5 karto.
Pelės taip pat turėjo mutaciją, dėl kurios susidaro tau baltymo gumulėliai, kurių gausu AD smegenyse ir kurie glaudžiai susiję su pacientų pažinimo nuosmukiu. Grupė ištyrė peles 9–10 mėnesių amžiaus, maždaug atitinkančią vidutinio amžiaus žmonių amžių, siekdama įvertinti, kaip šie genetiniai variantai paveikė smegenų sveikatą.
Jie nustatė, kad pelių patelės, bet ne patinai, turinčios APOE4 ir TREM2 R47H, padarė didelę žalą smegenų regionui, kuris vaidina svarbų vaidmenį mąstant ir atmintyje. Ši žala apėmė sunkesnius tau baltymų gumulėlius, palyginti su pelėmis, neturinčiomis šių genų derinių.
Tyrėjai šių moterų smegenų pažeidimus priskyrė smegenų imuninėms ląstelėms, vadinamoms mikroglija. Paprastai mikroglijos apsaugo smegenis, tačiau šiuo atveju jos tapo „senstančios“, o tai reiškia senas ląsteles, kurios prarado gebėjimą tinkamai veikti. Užuot išvalę pažeistas ląsteles ir baltymų gumulėlius, šios pasenusios mikroglijos lieka aplink ir išskiria uždegimą sukeliančias chemines medžiagas per kelią, žinomą kaip cGAS-STING.
Pažymėtina, kad tyrime nustatyta, kad šis žalingas poveikis pelių patelėms buvo ryškesnis, o tai sutampa su pranešimais, kad APOE4 kelia didesnę riziką moterims nei vyrams.
„Mūsų tyrimai parodė, kad sujungus du Alzheimerio ligos rizikos veiksnius moterims su tau agregatais, cGAS-STING kelias labai suaktyvėja“, – sakė dr. Carlingas. Šio žalingo kelio slopinimas sumažino kenksmingus uždegiminius veiksnius ir išgelbėjo mikroglijos senėjimo fenotipą.
Pasak mokslininkų, reikia atsižvelgti į lyčių skirtumus atliekant Alzheimerio ligos tyrimus ir gydymą, nes liga gali progresuoti skirtingai vyrams ir moterims, todėl gali prireikti pritaikytų požiūrių, komentavo dr. Gan.
Nustačius imuninių takų, tokių kaip cGAS-STING, vaidmenį Alzheimerio ligos progresavime, ypač asmenims, turintiems didelės rizikos genetinių variantų, mokslininkai tikisi atverti duris naujoms gydymo strategijoms ir galimai prevencijai.