Daugiadisciplininė tyrimų grupė sukūrė atradimų platformą, skirtą ištirti genų, dalyvaujančių metabolizme – visų gyvybę palaikančių cheminių reakcijų sumą, funkciją.
Tyrėjai naudojo naują platformą, pavadintą GeneMAP (genų metabolitų asociacijos prognozė), kad nustatytų geną, būtiną mitochondrijų cholino transportavimui. Ištekliai ir išvestinės išvados buvo paskelbtos liepos 8 d Gamtos genetika.
„Siekėme suprasti esminį klausimą: „Kaip genetinė variacija lemia mūsų „cheminį individualumą“ – paveldėtus skirtumus, dėl kurių mes esame biochemiškai unikalūs?“ – sakė medicinos mokslų daktaras Ericas Gamazonas. Vanderbilto universiteto medicinos centro genetinė medicina Gamazon yra vyresnysis tyrimo autorius su Rokfelerio universiteto mokslų daktaru Kivançu Birsoy.
Metabolinės reakcijos atlieka svarbų vaidmenį maistinių medžiagų įsisavinimo, energijos gamybos, atliekų šalinimo ir ląstelių statybinių blokų, įskaitant baltymus, lipidus ir nukleino rūgštis, sintezėje. Gamazon teigimu, apie 20% baltymus koduojančių genų yra skirti metabolizmui, įskaitant genus, kurie koduoja mažų molekulių transporterius ir fermentus.
Metabolinių funkcijų sutrikimai yra susiję su įvairiais sutrikimais, įskaitant neurodegeneracines ligas ir vėžį.
„Nepaisant dešimtmečių tyrimų, daugeliui metabolinių genų vis dar trūksta žinomų molekulinių substratų. Iššūkį iš dalies lemia didžiulė baltymų struktūrinė ir funkcinė įvairovė”, – sakė Gamazon.
Norėdami atrasti „našlaičių“ transporterių ir fermentų – baltymų su nežinomais substratais – funkcijas, mokslininkai sukūrė „GeneMAP“ atradimų platformą. Jie panaudojo duomenų rinkinius iš dviejų nepriklausomų didelio masto žmogaus metabolomo genomo / transkripto masto asociacijų tyrimų ir in silico patvirtinimu parodė, kad GeneMAP gali nustatyti žinomas genų ir metabolitų asociacijas ir atrasti naujas.
Be to, jie parodė, kad iš GeneMAP gaunami metaboliniai tinklai gali būti naudojami nustatant neapibūdintų metabolitų biocheminį tapatumą.
Norėdami eksperimentiškai patvirtinti naujas genų ir metabolitų asociacijas, mokslininkai pasirinko svarbiausią atradimą (SLC25A48-choliną) ir atliko in vitro biocheminius tyrimus. SLC25A48 yra mitochondrijų transporteris, kuris neturėjo apibrėžto substrato transportavimui. Cholinas yra pagrindinė maistinė medžiaga, naudojama daugelyje medžiagų apykaitos reakcijų ir ląstelių membranų lipidų sintezėje.
Tyrėjai parodė, kad SLC25A48 yra genetinis cholino koncentracijos plazmoje determinantas. Jie taip pat atliko radioaktyvaus mitochondrijų cholino įsisavinimo tyrimus ir izotopų sekimo eksperimentus, siekdami parodyti, kad SLC25A48 praradimas pablogina mitochondrijų cholino transportavimą ir cholino metabolito betaino sintezę.
Jie taip pat ištyrė SLC25A48 ir cholino ryšio pasekmes žmogaus medicinos reiškiniui (simptomams, ypatumams ir ligoms, išvardytoms elektroniniuose sveikatos įrašuose), naudojant didelio masto biobankus (JK Biobank ir BioVU). Jie nustatė aštuonias ligų asociacijas.
„Įdomu šiame tyrime yra jo tarpdiscipliniškumas – genomikos ir metabolizmo derinys, siekiant nustatyti ilgai ieškotą mitochondrijų cholino transporterį“, – sakė Gamazon.
„Manome, kad, atsižvelgiant į išsamius in silico patvirtinimo tyrimus nepriklausomuose duomenų rinkiniuose ir principo įrodymo eksperimentinius tyrimus, mūsų požiūris gali padėti nustatyti įvairių fermentų ir transporterių substratus ir „deorfanizuoti“ šiuos metabolinius baltymus.
Birsoy yra Chapman-Perelman docentas, Rokfelerio universiteto Metabolinio reguliavimo ir genetikos laboratorijos vadovas bei Searle ir Pew-Stewart mokslininkas.