Genetinio kartografavimo tyrimas atskleidžia keturias pagrindines vėžio atsparumo vaistams mutacijų kategorijas

Tyrimo rezultatai rodo, kad pitavastatinas slopina interleukiną-33, kad slopintų odos ir kasos vėžį.

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Visos vėžio mutacijos, sukeliančios atsparumą vaistams, patenka į vieną iš keturių kategorijų. Nauji tyrimai išsamiai išnagrinėjo kiekvieną tipą, padėdami atskleisti vaistų kūrimo tikslus ir nustatyti galimus veiksmingus antrosios eilės gydymo būdus.

Naujame didelio masto tyrime mokslininkai iš Wellcome Sanger instituto, EMBL Europos bioinformatikos instituto (EMBL-EBI), Open Targets ir bendradarbiai naudojo CRISPR genų redagavimą, kad nustatytų genetinį vėžio atsparumo vaistams kraštovaizdį, daugiausia dėmesio skirdami gaubtinės žarnos, plaučiams. ir Ewingo sarkoma. Komanda paaiškina, kaip žinomos mutacijos veikia atsparumą vaistams, ir pabrėžia naujus DNR pokyčius, kuriuos būtų galima ištirti toliau.

Tyrimas, paskelbtas m Gamtos genetikaištyrė mutacijų poveikį jautrumui 10 vaistų nuo vėžio, taip pat nustatė galimus veiksmingus antros eilės gydymo būdus, pagrįstus žmogaus genetine sandara.

Suprasdami vėžio atsparumo gydymui mechanizmus, mokslininkai gali nustatyti naujus individualizuotos terapijos tikslus, padėti gydyti pacientus pagal jų genetinę vėžio sudėtį, suteikti antros eilės gydymo galimybes tiems, kurie šiuo metu to neturi, ir padėti tolesniems tyrimams plėtoti. naujos kartos vaistai nuo vėžio, galintys išvengti atsparumo vaistams atsiradimo.

Vienas iš pagrindinių vėžio gydymo iššūkių yra atsparumas vaistams. Vėžio ląstelių mutacijos reiškia, kad laikui bėgant jos mažiau reaguoja į gydymą. Vėžiui tapus atspariam pradiniam gydymui, toliau išvardyti gydymo būdai yra žinomi kaip antrosios eilės gydymo būdai ir jų galimybės gali būti ribotos. Supratimas, kokie molekuliniai pokyčiai sukelia atsparumą, ir ką galima padaryti norint tai išspręsti, gali padėti atskleisti naujas galimybes ir informuoti apie konkrečių mutacijų klinikinius kelius.

Tačiau dabartiniams vaistams atsparių mutacijų nustatymo metodams reikalingi keli mėginiai iš pacientų, surinktų per ilgą laiką, todėl tai yra daug laiko reikalaujantis ir sudėtingas procesas.

Norėdami surinkti didelio masto informaciją apie vėžio mutacijas, Wellcome Sanger instituto, EMBL-EBI, Open Targets ir bendradarbių komanda naudojo pažangiausius CRISPR genų redagavimo ir vienos ląstelės genominius metodus, kad ištirtų kelių vaistų poveikį žmogaus vėžio ląstelėms. linijos ir organoidinių ląstelių modeliai.

Derindami šiuos metodus, mokslininkai sugebėjo sukurti žemėlapį, rodantį įvairių vėžio formų atsparumą vaistams, daugiausia dėmesio skiriant gaubtinės žarnos, plaučių ir Ewingo sarkomai. Žemėlapis atskleidžia daugiau apie atsparumo vaistams mechanizmus, pabrėžia DNR pokyčius, kurie gali būti potencialūs gydymo biomarkeriai, ir nustato perspektyvius derinius ar antrosios eilės gydymo būdus.

Grupė nustatė, kad vėžio mutacijos skirstomos į keturias skirtingas kategorijas, priklausomai nuo DNR pokyčių poveikio. Atsparumo vaistams mutacijos, kitaip žinomos kaip kanoninės atsparumo vaistams mutacijos, yra genetiniai vėžio ląstelės pokyčiai, dėl kurių vaistas tampa mažiau veiksmingas. Pavyzdžiui, pokyčiai, kurie reiškia, kad vaistas nebegali prisijungti prie savo tikslo vėžio ląstelėje.

Dėl priklausomybės nuo narkotikų mutacijų kai kurios vėžio ląstelės naudoja šį vaistą, kad padėtų joms augti, o ne sunaikintų. Šis tyrimas patvirtina narkotikų atostogų naudojimą narkomanijos mutacijų atveju, tai yra laikotarpiai be gydymo. Tai gali padėti sunaikinti vėžines ląsteles su tokio tipo mutacija, nes dabar ląstelės priklauso nuo gydymo.

Vairuotojo mutacijos yra genetiniai funkcijos padidėjimo pokyčiai, leidžiantys vėžio ląstelėms augti naudoti skirtingą signalizacijos kelią, išvengiant kelio, kurį galėjo blokuoti vaistas.

Galiausiai, vaistams jautrinantys variantai yra genetinės mutacijos, dėl kurių vėžys tampa jautresnis tam tikram gydymui ir gali reikšti, kad pacientams, kuriems yra šie genetiniai naviko pokyčiai, būtų naudingi tam tikri vaistai.

Tyrimas buvo sutelktas į gaubtinės žarnos, plaučių ir Ewing sarkomos vėžio ląstelių linijas, nes jos visos yra linkusios į atsparumą ir turi ribotą antros eilės gydymą. Grupė panaudojo 10 vaistų nuo vėžio, kurie šiuo metu yra išrašyti arba atliekami klinikiniuose tyrimuose, kad padėtų pabrėžti, ar kurį nors iš jų būtų galima pakartotinai panaudoti arba naudoti kartu, siekiant sumažinti atsparumą, taip sumažinant laiką, kurio prireiks galimiems gydymo būdams gauti į kliniką.

Daugiau supratimas apie keturis skirtingus DNR pokyčių tipus gali padėti priimti klinikinius sprendimus, paaiškinti, kodėl gydymas neveikia, palaikyti tam tikrų pacientų narkotikų atostogų idėją ir padėti sukurti naujus gydymo būdus. Šios žinios taip pat padeda paspartinti vaistų įmonių tyrimus dėl naujos kartos vėžio inhibitorių, kurie galėtų geriau užkirsti kelią atsparumui vaistams.

Dr. Matthew Coelho, pirmasis autorius iš Wellcome Sanger Institute ir Open Targets, sakė: „Vėžio ląstelės, kurioms išsivysto atsparumas gydymui, yra didžiulė problema, todėl labai svarbu greitai nustatyti šias pacientų mutacijas ir suprasti, kaip su jomis kovoti. gydant vėžį sukurti didelio masto ir greitą būdą suprasti atsparumą vaistams ir, tikiuosi, rasti naujus antrosios eilės gydymo tikslus.

Magdalena Strauss, tyrimo autorė, anksčiau dirbusi EMBL Europos bioinformatikos institute (EMBL-EBI), o dabar dirbanti Ekseterio universitete, pridūrė: „Sujungę pažangiausius CRISPR genų redagavimo ir vienaląsčių metodus su statistiniu mašininiu mokymusi, mes gali gauti išsamų vaizdą apie konkrečius mechanizmus, kuriais kiekviena iš mūsų tirtų atskirų mutacijų veikia atsaką į vaistus.

„Mūsų sukurta funkcinė sistema leidžia tyrėjams pradėti sudaryti išsamų bendrų DNR pokyčių, pastebėtų gydant vėžį, žemėlapį, papildydama mūsų kolektyvines žinias. Ji taip pat išryškina mutacijas, kurios galėtų būti naudojamos kaip biologiniai žymenys, išryškinant vėžio ląsteles. jautrūs tam tikriems gydymo būdams, kurie galėtų padėti informuoti apie būsimus klinikinius tyrimus.

Dr. Mathew Garnett, vyresnysis autorius iš Wellcome Sanger Institute ir Open Targets, pažymėjo: „Prieš šį tyrimą buvo sunku gauti plataus masto supratimą apie tai, kodėl ir kaip vystosi vėžio atsparumas vaistams. Šis tyrimas priartina mus vienu žingsniu. kad būtų galima derinti derinius ar antros eilės gydymo būdus su asmens genetine sandara, stengtis užtikrinti, kad gydymas būtų kuo veiksmingesnis ir individualesnis.

„Be to, manome, kad mūsų naujas sisteminis požiūris bus svarbus siekiant suprasti genetinius atsparumo naujiems vaistams mechanizmus ateityje. Tai galėtų padėti dar prieš atsirandant atsparumui klinikoje, o šios ankstyvos įžvalgos pagerins besivystančias vėžio gydymo priemones.”