Rimtas trumpalaikės inkstų funkcijos pažeidimas, žinomas kaip ūminis inkstų pažeidimas arba AKI, gali būti mirtinas ir padidinti negrįžtamos lėtinės inkstų ligos riziką. Jį gali sukelti stresoriai, pradedant sepsiu ir baigiant širdies operacija, ir jis paveikia daugiau nei pusę ICU pacientų. Šiuo metu nėra vaistų, skirtų AKI gydyti.
Dabar Jutos sveikatos universiteto (U of U Health) mokslininkai nustatė, kad AKI sukelia riebalų molekulės, vadinamos keramidais, kurios sukelia rimtą žalą, pažeisdamos inkstų mitochondrijas. Naudodama atsarginį vaistų kandidatą, kuris keičia keramido metabolizmą, komanda sugebėjo išsaugoti mitochondrijų vientisumą ir užkirsti kelią pelių inkstų pažeidimui.
„Mes visiškai panaikinome ūminio inkstų pažeidimo patologiją inaktyvuodami keramidus“, – teigia Scott Summers, Ph.D., Jutos universiteto Sveikatos koledžo Mitybos ir integraliosios fiziologijos katedros pirmininkas ir vyresnysis autorius.
„Mes buvome priblokšti – ne tik inkstų funkcija išliko normali, bet ir mitochondrijos buvo nepažeistos“, – sako Summersas. „Tai buvo tikrai nuostabu.”
Rezultatai paskelbti m Ląstelių metabolizmas.
Ankstyvas įspėjimas apie inkstų pažeidimą
Summers laboratorija anksčiau parodė, kad keramidai gali pažeisti audinius nuo širdies iki kepenų. Kai komanda profiliavo keramidus AKI modeliuose, koreliacija buvo stulbinanti: keramido kiekis smarkiai padidėjo po inkstų pažeidimo tiek pelių, tiek žmonių šlapimo mėginiuose.
„Ceramido kiekis labai padidėja inkstų pažeidimo atveju“, – sako Rebekah Nicholson, Ph.D., pirmoji tyrimo autorė, atlikusi tyrimus būdama U of U Health mitybos ir integracinės fiziologijos magistrantė, o dabar Arc instituto doktorantė.
„Pažeidus inkstus jie greitai pakyla ir didėja, atsižvelgiant į sužalojimo sunkumą. Kuo sunkesnis inkstų pažeidimas, tuo didesnis bus keramido kiekis.”
Šios išvados rodo, kad keramido kiekis šlapime gali būti ankstyvas AKI biomarkeris, padedantis gydytojams nustatyti rizikos grupei priklausančius pacientus, pvz., tuos, kuriems atliekama širdies operacija, prieš pasireiškiant simptomams. „Jei pacientams atliekama procedūra, kuri, kaip žinome, kelia didelę AKI riziką, galime geriau numatyti, ar jie iš tikrųjų ją turės“, – sako Nicholsonas.
Keramidų modifikavimas apsaugo nuo inkstų pažeidimo
Tyrėjai sugebėjo beveik visiškai užkirsti kelią inkstų pažeidimui naudojant gyvūnų modelį, pakeisdami keramidų gamybos būdą. Atlikdama tikslius genetinius pokyčius, turinčius įtakos keramido gamybai, komanda sukūrė „super peles“, kurios negauna AKI, net ir tokiomis sąlygomis, kurios kitu atveju jį sukeltų.
Panašiai, iš anksto apdorojant peles nauju keramido kiekį mažinančiu vaistu, kurį sukūrė „Summers“ bendrai įkurtos bendrovės „Centaurus Therapeutics“, buvo išvengta inkstų pažeidimo. Inkstų funkcija pagerėjo, pelės išliko visiškai aktyvios, o inkstai po mikroskopu atrodė beveik normalūs. Nicholsonas sako, kad mokslininkų naudojamas modelis inkstams sukelia didelį stresą, todėl „labai nuostabu, kad pelės buvo apsaugotos nuo sužalojimų“.
„Šios pelės atrodė neįtikėtinai“, – priduria Summers.
Tyrėjai nustatė, kad keramidai sukelia inkstų pažeidimą, pažeisdami mitochondrijas – ląstelės dalį, kuri gamina energiją. Mitochondrijos pažeistose inkstų ląstelėse mikroskopu yra akivaizdžiai netinkamai suformuotos ir negali taip efektyviai gaminti energijos. Pakeitus keramidų gamybos būdus, genetiškai arba naudojant vaistą, mitochondrijos išliko sveikos ir funkcionalios net ir patiriant stresą.
Tikimasi dėl ūmaus inkstų pažeidimo ir kitų ligų
Summersas pabrėžia, kad tyrime naudojamas junginys yra glaudžiai susijęs su keramidų kiekį mažinančiu vaistu, kuris buvo pritaikytas klinikiniams žmonėms. Jis pažymi, kad rezultatai su pelėmis ne visada tiesiogiai verčiami žmonėms, todėl norint nustatyti saugumą, reikia atlikti papildomus tyrimus.
„Esame sužavėti, kaip šis atsarginis junginys buvo apsaugotas, tačiau jis vis dar yra ikiklinikinis“, – sako Summersas. „Turime būti atsargūs ir atlikti reikiamą patikrinimą, kad įsitikintume, jog šis metodas yra tikrai saugus prieš perkeliant jį pacientams.”
Tačiau mokslininkai nusiteikę optimistiškai. Jei rezultatai tinka žmonėms, mokslininkai tikisi, kad vaistas gali būti iš anksto suteiktas žmonėms, kuriems yra didelė ūminio inkstų pažeidimo rizika, pavyzdžiui, žmonėms, kuriems atliekama širdies operacija, kurių maždaug ketvirtadalis patiria AKI.
Kadangi atrodo, kad vaistas veikia išlaikant mitochondrijas sveikas, mokslininkai įtaria, kad jis gali padėti gydyti ar užkirsti kelią daugeliui kitų mitochondrijas pažeidžiančių ligų.
„Mitochondrijų problemos atsiranda sergant tiek daugybe ligų – širdies nepakankamumu, diabetu, riebiomis kepenų ligomis“, – sako Summersas. „Taigi, jei mes tikrai galime atkurti mitochondrijų sveikatą, pasekmės gali būti didžiulės.”