MUSC Hollingso vėžio centro tyrėjų komanda atrado vieną būdą, kaip trigubai neigiamos krūties vėžio (TNBC) ląstelės tampa atsparios imunoterapijai, ir išbandė dvipusę gydymo strategiją, kuri ikiklinikiniame modelyje sugebėjo atkurti jautrumą imunoterapijai.
Komanda, vadovaujama Besim Ogretmen, Ph.D., SmartState įgaliota MUSC lipidomikos ir vaistų atradimo katedros, praneša apie savo išvadas Ląstelių ataskaitos.
TNBC sudaro 10–20% visų krūties vėžio atvejų ir yra labai agresyvus, o penkerių metų išgyvenamumas yra žymiai mažesnis nei kitų krūties vėžio atvejų. Ji dvigubai didesnė jaunesnėms nei 40 metų moterims nei vyresnėms nei 50 metų ir dažniau pasitaiko juodaodėms moterims. TNBC dažnai diagnozuojamas vėlai, net po metastazių, todėl sunku jį gydyti.
TNBC užsitarnauja „trigubai neigiamą“ pravardę, nes šia liga sergantys pacientai jau tris kartus buvo nukreipti prieš juos. Kadangi TNBC ląstelėse trūksta dviejų būtinų receptorių, hormonų terapija, pagrindinė krūties vėžio gydymo priemonė, neveiks. Netiks ir terapijos, kurios konkrečiai nukreiptos į baltymą HER2, nes pacientams, sergantiems TNBC, jo trūksta arba jų kiekis yra labai mažas. Dėl šių trijų smūgių pacientams, sergantiems TNBC, ypač metastazavusiu TNBC, gydymo galimybių nėra.
„Trigubai neigiamam krūties vėžiui nėra stebuklingo taikinio“, – sakė medicinos mokslų daktaras Wyattas Woffordas. kandidatas į MUSC Ogretmen laboratoriją ir pagrindinis straipsnio autorius.
„Paprastai atsako į TNBC dažnis yra apie 15–20%, todėl apie 80% pacientų, kuriems yra metastazavęs TNBC, nėra tinkamo gydymo pasirinkimo.
Pastaraisiais metais imunoterapija pasirodė esąs proveržis daugelio kraujo vėžio atvejų gydymui, tačiau buvo ribota sėkmė gydant solidinius navikus, tokius kaip TNBC. Kontrolinio taško inhibitorius pembrolizumabas buvo patvirtintas pacientams, kurių ne mažiau kaip 10 % naviko ląstelių ekspresuoja imunosupresinį baltymą PD-L1, gydyti TNBC.
Vėžinių ląstelių paviršiuje esantis PD-L1 jungiasi su PD-1 imuninių ląstelių, vadinamų T-ląstelėmis, paviršiuje, neleisdamas joms atlikti vėžį naikinančio darbo ir iš esmės slopindamas imuninės sistemos stabdžius. Kontrolinio taško inhibitoriai atpalaiduoja stabdžius, užkirsdami kelią PD-1 ir PD-L1 surišimui, todėl imuninė sistema gali vėl pradėti ataką prieš vėžį.
Ogretmen laboratorija tiria sfingolipidus, kurie yra riebalų molekulės, suteikiančios ląstelės membranai standumo ir stabilumo. Vienas iš sfingolipidų yra keramidas. Fermentai sintetina įvairius keramidus, kurių kiekvienas turi skirtingą riebalų rūgščių grandinės ilgį ir skirtingą vaidmenį vėžio vystymuisi ir progresavimui.
Vienas iš tų fermentų, keramido sintazė 4 (CERS4), sukūrė keramidus, kurie buvo svarbūs membranos stabilumui palaikyti.
„Atrodo, kad keramidas, kurį generuoja šis fermentas, yra svarbus, kad auglio ląstelės membrana būtų nepažeista, kad viskas liktų ten, kur turi būti“, – sakė Ogretmenas. „Kai prarandate šį keramidą, PD-L1 baltymas nepasilieka ląstelių paviršiuje.”
Savo tyrime Ogretmenas ir Woffordas nustatė, kad kai šio fermento lygis sumažėjo ir nebuvo pakankamai jo gaminamų keramidų, membrana tapo nestabili, todėl PD-LI gali nukristi naviko ląstelės viduje.
Ten, paslėptas ląstelės viduje, PD-L1 nebuvo veikiamas imunoterapiniu agentu, nes jis buvo ant paviršiaus. Remdamiesi šia išvada, Ogretmenas ir Woffordas nustatė mechanizmą, pagal kurį TNBC tampa atsparus imunoterapijai. Jie taip pat parodė, kad internalizuotas PD-L1 gali skatinti ląstelių kelius, susijusius su metastazėmis.
MUSC komanda taip pat norėjo sužinoti, ar jie gali padaryti naviko ląsteles dar kartą pažeidžiamas imunoterapijai. Tyrėjai apdorojo pelės TNBC modelį, kuriame trūko fermento CERS4, su PD-L1 inhibitoriumi ir esamu vaistu nuo vėžio, kuris blokuoja vieną iš metastazavusių ląstelių kelių, skatinamų internalizuoto PD-L1.
Prieš gydymą pelėms vienodai išsivystė metastazės plaučiuose. Tačiau po gydymo naviko ląstelių membrana atgavo stabilumą, o PD-L1 liko ląstelės paviršiuje, kur buvo paveikta imunoterapija ir negalėjo skatinti naviko augimo bei metastazių.
Ogretmenas ir Woffordas kreipėsi į Ozgurą Sahiną, Ph.D., „SmartState“ Biochemijos ir molekulinės biologijos katedros pirmininką, kad atliktų vaistų tyrimus. Woffordas iki šiol prisimena, kaip jis buvo susijaudinęs, kai pirmą kartą pamatė šių tyrimų rezultatus.
„Kai pažiūrėjome, kaip laikui bėgant augo navikai, tai, kad imunoterapija arba metastazavusio kelio inhibitorius pats savaime, beveik nieko nedavė. Atrodė, kad vėžinėms ląstelėms duodate vandens – jos tiesiog neklausė”, – sakė jis. pasakė. „Ir tada, kai sujungėte šiuos du kartu, buvo tikrai ryškus atsakas. Augliai nustojo augti ir net pradėjo regresuoti.”
Ogretmenui biologinio atsparumo TNBC mechanizmo atradimas, nors ir įdomus pats savaime, yra įdomus daugiausia dėl to, kad mokslininkai galės manipuliuoti šiuo mechanizmu, kad būtų atkurtas jautrumas gydymui.
„Šiame tyrime siekėme ne tik ištirti, kaip TNBC tampa atsparesnis imunoterapijai, bet ir panaudoti tai, ką išmokome, kad šios vėžio ląstelės labiau reaguotų į imunoterapiją“, – sakė jis.
Šiuo metu neįmanoma pereiti į kliniką su tyrime išbandytu kelio inhibitoriumi. Tolesni komandos žingsniai yra nustatyti kitus junginius, idealiu atveju esamus, patvirtintus vaistus, kurie veikia tuo pačiu metastazavimo būdu ir kurie galėtų būti naudojami kartu su PD-L1 inhibitoriumi pacientams, sergantiems TNBC.
„Turime keletą naujų lyderių ir įdomių rezultatų“, – sakė Ogretmenas. „Mes darome pažangą ieškodami perspektyvesnių derinių, kuriuos iš tikrųjų galime pritaikyti klinikoje.”