Nepaisant didelių vilčių, vaistas, kuris naikina su eozinofiliniu ezofagitu (EoE) susijusį ląstelių tipą, nepagerina pacientų savijautos ir nepanaikina audinių pažeidimo jų gerklėje.
Tuo tarpu duomenys rodo, kad kitas vaistas, kuris anksčiau buvo patvirtintas naudoti suaugusiems ir paaugliams, sergantiems EoE, taip pat yra saugus ir veiksmingas vaikams iki 12 metų, sveriantiems mažiausiai 15 kg (apie 33 svarus).
Šių klinikinių tyrimų rezultatai ir pridedamas redakcinis straipsnis pateikiami 2024 m. birželio 17 d. Naujosios Anglijos medicinos žurnalas.
„Kartu šie bandymai suteikia įdomių pažangų mūsų supratimui apie šią vis dažniau pasitaikančią ir gluminančią ligą ir gydymo galimybes“, – rašo Benjaminas Wrightas, MD, alergologas-imunologas iš Mayo klinikos Phoenix, AZ.
Ilgametis EoE ekspertas Marc Rothenberg, MD, Ph.D., ir kolegos iš Cincinnati Children's buvo giliai įsitraukę į abu tyrimus.
Kas yra EoE?
Šia sunkia maisto alergijos forma Jungtinėse Valstijose serga maždaug 180 000 žmonių, įskaitant mažiausiai 21 000 vaikų iki 11 metų. Sergantiems įvairiais maisto produktais gali sukelti stiprų imuninį atsaką. Pacientai gali patirti skausmingą gerklės uždegimą, audinių pažeidimą ir rijimo pasunkėjimą. Nekontroliuojamas nuolatinis sveikos mitybos sutrikimas gali apriboti vaiko augimą ir sukelti kitų komplikacijų.
Išskirtinis EoE bruožas buvo gerai dokumentuotas eozinofilų – tam tikros rūšies baltųjų kraujo kūnelių – skaičiaus padidėjimas gerklėje. Daugelį metų buvo manoma, kad šis imuninių ląstelių antplūdis buvo pagrindinė ligos priežastis.
Nauji III fazės MESSINA klinikinio tyrimo rezultatai papildo daugybę įrodymų, rodančių priešingai.
Veiksmingas, bet ne naudingas
Šiame tyrime buvo įvertintas gydymas monokloniniais antikūnais, vadinamas benralizumabu, kuris, kaip buvo įrodyta, kituose tyrimuose labai veiksmingai mažina nepageidaujamus eozinofilus. Panašiai kaip sprogstanti dažų kapsulė, dėl kurios policininkams lengviau sugauti banko plėšiką, antikūnas jungiasi su eozinofilų ląstelėmis ir veikia jas patruliuojančias natūralias žudikas ląsteles.
Tiesą sakant, šis gydymas buvo patvirtintas gydant blogai kontroliuojamą astmą, nes jis padeda nutraukti grįžtamojo ryšio ciklą dėl eozinofilų sukeltos hiperreakcijos ir gleivių susidarymo uždegiminiuose kvėpavimo takuose. Ši astmos sėkmė paskatino daugelį mokslininkų tikėtis, kad benralizumabas taps skirtumu gydant EoE.
Tačiau tiriant 211 pacientų, sergančių EoE (12–65 metų amžiaus), žmonės vis tiek patyrė uždegimą, rijimo sunkumą, skausmą ir pablogėjo gyvenimo kokybė. Taip atsitiko nepaisant to, kad daugiau nei 80 % benralizumabą vartojusiųjų eozinofilų kraujyje ir stemplėje buvo „beveik visiškas išeikvojimas“. Be to, mikroskopiniai audinių mėginių tyrimai neparodė reikšmingo pagerėjimo biologiniu lygiu.
„Šis tyrimas verčia abejoti klinikine EoE stebėjimo svarba gydymo poveikiui tik remiantis eozinofilinio uždegimo laipsniu“, – sako Rothenbergas. „MESSINA tyrime pabrėžiama tyrimų svarba, nes tai buvo labai pagrįsta prielaida, kad eozinofilinį ezofagitą sukels eozinofilai. Remdamiesi šiais naujais rezultatais dabar žinome, kad ši prielaida iš esmės yra neteisinga.”
Rothenbergas, vadovaujantis Sinsinačio vaikų alergijos ir imunologijos skyriui, buvo atitinkamas tyrimo autorius. Evanas Dellonas, MD, MPH, su Šiaurės Karolinos universitetu Chapel Hill, buvo pirmasis autorius.
Išplėstas dupilumabo patvirtinimas
Benralizumabas nukreiptas į interleukino-5 (vieno iš kelių baltymų, dalyvaujančių mūsų organizmo imuniniame atsake) aktyvumą. Tačiau kiti tyrimai parodė geresnius rezultatus prieš EoE, tuo pačiu metu taikydami du kitus interleukinus: IL-4 ir IL-13.
JAV maisto ir vaistų administracija iš pradžių patvirtino vaistą dupilumabą EoE gydyti 2022 m., tačiau tik suaugusiems ir paaugliams. Remiantis naujesnio klinikinio tyrimo, kuriame daugiausia dėmesio skiriama jaunesniems vaikams, duomenimis, 2024 m. sausio mėn. FDA ėmėsi veiksmų, kad patvirtinimas būtų išplėstas vaikams nuo 1 iki 12 metų, kurie sveria ne mažiau kaip 15 kg (apie 33 svarus).
Duomenys ir susijusios išvados, pagrindžiančios šį sprendimą, taip pat buvo paskelbtos NEJM birželio 27 dieną.
Iki šiol dupilumabas yra vienintelis FDA patvirtintas vaistas, kuris tiksliai gydo vaikų EoE.
Ilgus metus trunkantys tyrimai duoda rezultatų
Rothenbergas ir Margaret Collins, MD, Cincinnati Children's Patologijos ir laboratorinės medicinos skyrius, buvo abiejų tyrimų, paskelbtų NEJM. Jie dešimtmečius tyrinėjo EoE ir nuo pirmųjų dienų aktyviai vertino abu vaistus.
Julie Caldwell, Cincinnati Children's Alergijos ir imunologijos skyriaus mokslų daktarė, buvo benralizumabo tyrimo bendraautorė.
Kas laukia gydytojų, tyrėjų ir žmonių, sergančių EoE?
Per trumpą laiką Rothenbergas sako, kad pacientai turėtų apsvarstyti galimybę vartoti dupilumabą, bet ne benralizumabą, arba tęsti (arba grįžti prie) kitokio gydymo, kuris buvo naudingas. Dietos pašalinimo terapija, siekiant išvengti piktnaudžiavimo maistu sukeliančių veiksnių, buvo naudojama daugelį metų, tačiau gali būti sunku laikytis.
Įvairūs vaistai padėjo kai kuriems pacientams valdyti simptomus, įskaitant protonų siurblio inhibitorius ir gydymą steroidais. Kituose klinikiniuose tyrimuose vis dar tiriami keli naujesni metodai.
Ilgainiui Rothenbergas ir kiti mokslininkai ieško toliau „prieš srovę“ nuo eozinofilų natūralioje organizmo imuninės sistemos reakcijų kaskadoje, kad surastų kitų būdų sustabdyti, sulėtinti ar užkirsti kelią EoE sukeliamai žalai.
Kol toks darbas nepateiks naujų galimybių, Rothenbergas taip pat rekomenduoja gydytojams mažiau pasikliauti eozinofilų lygiu, kaip vienintele savybe įvertinti EoE sunkumą. Kiti testai, tokie kaip endoskopiniai tyrimai ir audinių mėginių paėmimas mikroskopo analizei, greičiausiai suteiks reikšmingos informacijos.
„Mums reikia tinkamesnio biomarkerio, kad galėtume įvertinti klinikinį atsaką į eozinofilinį ezofagitą”, – sako Rothenbergas. „Tai tikrai yra vienas iš mūsų pagrindinių mokslinių tyrimų tikslų, kai judame į priekį.”