Žmogaus genomas nusėtas virusinių infekcijų liekanų – virusų DNR dalelių, kurios per milijonus metų buvo įterptos į žmogaus DNR ir niekada nepaliktos. Dauguma jų tyli, tačiau kai kurie atlieka funkcinius vaidmenis, ypač organuose, kurie vystosi gana greitai, įskaitant placentą.
Tarptautinis genetikų, evoliucijos biologų, bioinformatikų ir gydytojų bendradarbiavimas nustatė, kaip kai kurie iš šių senovinių virusų DNR fragmentų daro įtaką naujam gyvenimui šiandien, ypač padedant reguliuoti genus, kurie kontroliuoja normalų placentos vystymąsi ir veikimą. Vienas konkretus genas, EPS8L1, per daug ekspresuojamas, sukelia pagrindinius preeklampsijos požymius – galimai gyvybei pavojingą sutrikimą nėštumo metu. Tyrimas buvo paskelbtas šią savaitę Genomo biologija.
„Šios išvados sieja gilų evoliucinį procesą su labai modernia klinikine problema ir nurodo galimą biomarkerį, leidžiantį nustatyti preeklampsijos riziką prieš pasireiškus simptomams“, – sako profesorė Zsuzsanna Izsvák, mobiliosios DNR laboratorijos grupės vadovė Max Delbrück centre Berlyne ir bendraautorė.
Apie 5% nėštumų paveikia preeklampsija, kuri gali būti itin pavojinga tiek motinai, tiek vaisiui. Nėra gydymo, o sunkiausiais atvejais reikia ankstyvo gimdymo. Tiksli sutrikimo priežastis lieka sunkiai suprantama, iš dalies todėl, kad ją taip sunku ištirti.
AI į pagalbą
Naudodami A100 Beast – gilaus mokymosi modelį, kurį sukūrė daktaras Amitas Pande Izsvako laboratorijoje – mokslininkai klasifikavo DNR sekas, kurios reguliuoja genų ekspresiją įvairiose rūšyse. „Mes išmokėme AI skaityti DNR kaip kalbą“, – sako Pande. „Jis numatė anksčiau nepastebėtus stiprinimo regionus, kurių daugelis yra virusinės kilmės, duodami mums pirmuosius įkalčius. Placentos genomuose A100 Beast tiksliai nustatė labai aktyvių ERV3-MLT1 stiprintuvų grupę.
Laboratorija bendradarbiauja su Bato universitetu ir klinikiniais centrais, įskaitant Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Helios Berlin-Buch, taip pat kitais Esene, Viurcburge ir Osle, kad būtų galima analizuoti placentos audinį tiek sveiko nėštumo, tiek ikieklampsijos nėštumo metu. Tyrimai patvirtino, kad placentoje veikia 87 virusų kilmės stiprikliai ir kad stiprikliai padeda sustiprinti devynių genų aktyvumą, dažniausiai sutrikusią preeklampsijos metu.
„Buvome nustebinti, – sako vienas iš pirmųjų autorių dr. Manvendra Singh, kuris šį darbą atliko Izsvak laboratorijoje ir dabar yra INSERM Paris grupės vadovas, – nes mūsų genome yra dešimčių virusų šeimų DNR, tačiau tai buvo tik viena šeima, ERV3-MLT1, susijusi su preeklampsija.
Tarp dažniausiai nereguliuojamų genų komanda susidomėjo vienu, kuris anksčiau nebuvo tirtas: EPS8L1. Genas ekspresuojamas trofoblastuose – kritinėse ląstelėse, kurios pirmosiomis nėštumo dienomis sudaro išorinį blastocitų sluoksnį ir tampa placenta.
Funkciniai tyrimai, kuriuos sukūrė ir atliko bendraautorė dr. Rabia Anwar Izsvak laboratorijoje, parodė, kad kai EPS8L1 per daug ekspresuojamas placentos ląstelių kultūrose, ląstelės turi preeklampsijos požymių, įskaitant sumažėjusį trofoblastų invazijos pajėgumą, pakitusį kraujagyslių formavimąsi ir oksidacinį stresą bei audinių pažeidimus placentos ląstelėse. Tačiau visiškas geno išjungimas sukėlė ląstelių mirtį, o tai rodo, kad jis reikalingas normaliai funkcijai.
Potencialus biomarkeris
Komanda taip pat nustatė, kad išskiriama EPS8L1 forma buvo aptikta motinos kraujyje, kur jos lygis koreliavo su nustatytais preeklampsijos biomarkeriais. Tai reiškia, kad jis gali būti naudojamas kraujo tyrimo skydeliuose dėl ankstyvos preeklampsijos dar ilgai prieš atsirandant pavojingiems simptomams.
Pažymėtina, kad EPS8L1 genas buvo nuosekliai reguliuojamas visose grupėse, teikiančiose audinių mėginius.
„Tai buvo įdomu, nes norite, kad biologinis žymeklis būtų naudojamas įvairiose etninėse grupėse, kad būtų kuo naudingesnis“, – sako Rabia Anwar, dabar dirbanti Toronto universiteto sveikatos tinklo doktorantūroje. „Mes taip pat nustatėme, kad genas nebuvo susijęs su kitokia nėštumo komplikacija, kita indikacija, kad jis gali gana gerai veikti konkrečiai preeklampsijai.”
Norint patvirtinti, kad EPS8L1 baltymas gali būti naudojamas kaip biomarkeris, siekiant nustatyti preeklampsijos riziką pirmąjį nėštumo trimestrą, reikalingas didesnis klinikinis tyrimas.
prieš 100 milijonų metų
Be medicininės svarbos, tyrimas parodo, kaip senovės virusai ir toliau formuoja žmogaus biologiją. Viruso DNR, kuri yra šio tyrimo tikslas, buvo pristatyta primatams daugiau nei prieš 100 milijonų metų prieš atsiskyrimą nuo graužikų evoliuciniame medyje – ką tyrėjai gali patvirtinti, nes ji yra bendrame žinduolių protėve, kuriuo primatai dalijasi su graužikais.
„Tai priminimas, kad reikia daug daugiau sužinoti apie mūsų genomą ir tai, kaip senosios infekcijos gali turėti įtakos mūsų dabartiniam gyvenimui“, – priduria profesorius Laurence'as D. Hurstas, evoliucinės genetikos profesorius, Milnerio evoliucijos centro ir Bato universiteto Gyvybės mokslų katedros autorius.
Giluminio mokymosi sistema A100 Beast yra laisvai prieinama Hugging Face Spaces, todėl kiti mokslininkai gali tyrinėti virusinius ir nevirusinius stipriklius įvairiose rūšyse.