Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) mokslininkų atliktas naujas tyrimas su pelėmis nustatė perspektyvų vaistų derinį, skirtą raumenų invaziniam šlapimo pūslės vėžiui gydyti. Rosiglitazonas ir trametinibas veikė sinergiškai ne tik sukeldami naviko ląstelių mirtį, bet ir perkeldami agresyvias naviko ląsteles į gerybinį molekulinį potipį.
Mokslinių tyrimų grupė, vadovaujama medicinos mokslų daktarės Cathy Lee Mendelsohn, HICCC narės, tikisi, kad pažengs į klinikinius tyrimus, kad įvertintų šio kombinuoto gydymo veiksmingumą žmonėms. Tyrimas buvo paskelbtas m Gamtos komunikacijos.
Patenkinti skubų šlapimo pūslės vėžio gydymo poreikį
„Nepaisant pastarojo meto pažangos, cistektomija vis dar yra pagrindinis pacientų, sergančių raumenų invaziniu šlapimo pūslės vėžiu, gydymas“, – sako Mendelsohnas, urologijos mokslų (urologijos srityje) ir patologijos ir ląstelių biologijos bei genetikos ir vystymosi profesorius (Žmogaus mitybos institute) Kolumbijoje. Universitetas. „Visai neseniai patvirtinome kontrolinių punktų inhibitorius, tačiau jie veikia tik tam tikrą procentą navikų. Mums tiesiog reikia daugiau gydymo būdų.”
Šlapimo pūslės vėžys yra šešta pagal dažnumą vėžio forma Jungtinėse Amerikos Valstijose, per metus fiksuojama daugiau nei 83 000 naujų atvejų ir 16 800 mirčių. Dauguma šlapimo pūslės vėžio yra neinvaziniai į raumenis, tai reiškia, kad jie dar nepasiekė šlapimo pūslės raumenų sienelės ir turi gerą prognozę.
Tačiau iki 20% neinvazinio šlapimo pūslės vėžio atvejų gali išsivystyti į raumenis invazinį šlapimo pūslės vėžį, kurio bendras penkerių metų išgyvenamumas yra maždaug 50%. Nors metastazinis progresavimas nėra įprastas, jis beveik visada yra mirtinas.
Nuo 2000-ųjų pradžios standartinis raumenų invazinio šlapimo pūslės vėžio gydymas buvo neoadjuvantinė chemoterapija, po kurios sekė chirurgija, kartais kartu su spinduline terapija. Per pastaruosius kelerius metus JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino kelis imuninės kontrolės taško inhibitorius, kurie veikia natūraliai stabdydami organizmo imunines T ląsteles. Šie imunoterapiniai vaistai kai kuriems pacientams siūlo kitą galimybę – apie 20 % pacientų, sergančių pažengusia ir metastazavusia liga, bus naudingi, tačiau atsako dažnis vis dar per mažas.
Nauja terapija, skirta sunaikinti, o paskui pagerinti navikus
Mendelsohn ir jos kolegos nusprendė imtis kitokio požiūrio, naudodami vaistų derinį, kuris parodė krūties vėžio potencialą. Tyrimai su pelėmis parodė, kad rosiglitazonas ir trametinibas apsaugo nuo naviko augimo ir metastazių, paverčiant invazines krūties vėžio ląsteles riebalinėmis ląstelėmis. Rosiglitazonas aktyvina PPARG – transkripcijos faktorių, kuris aktyvina tokią transdiferenciaciją, o trametinibas sustiprina PPARG signalizaciją navikoje.
Užuot perėjus iš naviko ląstelių į riebalines ląsteles, sergant raumenis invaziniu šlapimo pūslės vėžiu, kombinuota terapija pavertė naviko ląsteles į gerybinį potipią. Skirtingai nuo bazinių / plokščiųjų navikų, luminaliniai navikai paprastai turi geresnę prognozę ir gali palankiau reaguoti į tam tikrą gydymą.
„Sergant šlapimo pūslės vėžiu, yra du molekuliniai potipiai. Luminaliniai navikai įauga į šlapimo pūslės spindį ir yra gana gerybiniai”, – sako Mendelsohnas. „Tačiau baziniai / plokščiieji navikai auga į raumenis ir gali metastazuoti, todėl jie yra daug pavojingesni.”
Tyrėjai naudojo autochtoninius pelių modelius, susijusius su raumenų invaziniu šlapimo pūslės vėžiu, o tai reiškia, kad navikai išsivysto iš normalių gyvo organizmo ląstelių. Priešingai nei persodinti navikai, autochtoniniai pelių modeliai atkartoja natūralų naviko progresavimo eigą nuo naviko pradžios iki metastazių. Pelėms, gydomoms roziglitazonu ir trametinibu, navikų dydis sumažėjo vidutiniškai 91 %, o daugeliu atvejų likutinių navikų aptikti nebuvo.
„Kai gyvūnams duodame vien roziglitazoną ar tremetinibą, sulėtinate navikų augimą, bet jų neatsikratysite“, – sako ji. „Tačiau jei abu vaistus vartojate kartu mėnesį, maždaug po savaitės sukelsite apoptozę, o tada, kas liko iš naviko, pereina nuo bazinio / plokščiojo fenotipo į luminalinį fenotipą.”
Rezultatai rodo, kad šie gydymo būdai, kurie yra FDA patvirtinti, roziglitazonas nuo 2 tipo diabeto ir tremetinibas nuo vėžio, įskaitant melanomą, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį ir skydliaukės vėžį, turėtų būti toliau tiriami gydant pacientus, sergančius baziniais / plokščiaisiais raumenimis. – invazinis šlapimo pūslės vėžys.
„Turėtume pakoreguoti dozes ir išsiaiškinti, koks yra minimalus laikas, kurį galime gydyti žmones”, – sako Mendelsohnas. „Tačiau galiausiai tikiuosi, kad artimiausioje ateityje galėsime pritaikyti šį kombinuotą gydymą tam tikram klinikiniam tyrimui.”