Mokslininkai sukūrė naujų galimų gydymo būdų, kurie selektyviai pašalina agreguotus tau baltymus, kurie yra susiję su Alzheimerio liga, ir pagerina pelių neurodegeneracijos simptomus.
Mokslininkų komanda iš Medicinos tyrimų tarybos Molekulinės biologijos laboratorijos (MRC LMB) Kembridže (JK) ir JK demencijos tyrimų instituto (JK DRI) Kembridžo universitete teigia, kad šis daug žadantis metodas galėtų būti taikomas ir ateityje. kiti smegenų sutrikimai, kuriuos sukelia baltymų agregacija ląstelėse, pvz., motorinių neuronų liga, Hantingtono liga ir Parkinsono liga.
Dviejuose straipsniuose, paskelbtuose m Ląstelė ir Mokslasjie parodo, kaip unikalių baltymo, vadinamo TRIM21, galimybių panaudojimas suteikia galimiems gydymo metodams du pagrindinius pranašumus.
Pirma, jie sunaikina tik su liga susijusius tau agregatus, palikdami sveikus tau baltymus nepažeistus. Antra, terapijos metodai pašalina jau susidariusius tau agregatus iš pelių, o ne tik užkerta kelią naujų agregatų susidarymui.
Tau raizginiai
Alzheimerio liga sergančių žmonių smegenyse yra du pagrindiniai baltymai, kurie susilanksto ir kaupiasi į agregatus: tau ir amiloidas.
Amiloido agregatai susidaro tarpuose tarp smegenų ląstelių, kur juos nukreipia nauji antikūnų gydymo būdai, tokie kaip lekanemabas.
Priešingai, tau „raizginiai“ daugiausia susidaro nervų ląstelių viduje, nors agregatai gali plisti iš ląstelės į ląstelę, o tai yra stipriai susijusi su pažinimo nuosmukiu ligai progresuojant.
Antikūnų terapijai sunku patekti į tau ląstelių viduje, todėl jos nepašalina esamų tau agregatų ląstelėse – geriausiu atveju neleidžia agregatams plisti.
Įrodyta, kad kiti metodai, skirti tau nukreipti į ląsteles, pavyzdžiui, priešprasminiai oligonukleotidai (ASO), sumažina tau daug žadančių ankstyvosios stadijos klinikinių tyrimų metu. Tačiau jie veikia visas smegenyse esančias tau, todėl taip pat pašalina „sveiką“ tau – ilgalaikis šalutinis poveikis dar nežinomas.
„Sveikas“ tau baltymas paprastai padeda teikti struktūrinę paramą smegenų nervų ląstelėse, veikdamas kaip pastoliai.
Su Alzheimerio liga susijusių baltymų apipjaustymas
Šis naujas metodas, skirtas tau raizgyti, naudojamas 2010 m. MRC MRC Molekulinės biologijos laboratorijos Dr. Leo Jameso laboratorijoje atrastas unikalus baltymas, vadinamas TRIM21, kuris yra pagrindinė imuninio atsako į virusus dalis.
Už ląstelės ribų organizmas gamina antikūnus, kurie jungiasi prie invazinių virusų. Kai virusas, surištas su antikūnais, patenka į ląstelę, TRIM21 jį aptinka ir pažymi virusą kaip „šiukšlę“, perduodamas į ląstelės „šiukšlių lataką“, proteasomą, sunaikinti.
Ta pati komanda, dirbanti JK DRI ir MRC LMB, 2023 m. įrodė, kad TRIM21 gali būti iš naujo panaudotas sunaikinti su Alzheimerio liga susijusius tau baltymų agregatus. Išjungus antikūnus, kurie jungiasi su virusais, iš antikūnų, kurie jungiasi su tau, TRIM21 buvo nukreiptas siųsti tau agregatus, kuriuos proteasoma sunaikintų.
TRIM21 tam ypač tinka dėl ypatingos ypatybės – baltymo dalies, vadinamos „ŽIEDAS“, kuri aktyvuojama tik tada, kai susitelkia du ar daugiau TRIM21 baltymų. Tai reiškia, kad jis suaktyvina ir pažymi savo sunaikinimo tikslą tik tada, kai TRIM21 baltymai yra prijungti prie gretimų, agreguotų tau baltymų.
Nauja Trojos arklio terapija tau agregatams
Naujuose tyrimuose mokslininkai panaudojo TRIM21, kad sukurtų du naujus gydymo būdus, skirtus tau agregatams.
Pirmoji terapija „RING-nanobody“ sujungia tau surišantį nanokūną – miniatiūrinę antikūno versiją – su TRIM21 RING.
Antrasis gydomasis „RING-Bait“ turi TRIM21 RING, sujungtą su paties tau baltymo kopija. Su RING susietas tau baltymas veikia kaip masalas – jį įtraukia agregatai, taip pat įtraukiamas TRIM21 RING. Kai prie agregato pridedami keli RING-Bait, jie suaktyvinami ir sunaikinamas visas agregatas.
Tyrėjai pristatė DNR, koduojančią TRIM21 terapiją, į ląsteles, kuriose yra agreguoto tau, ir nustatė, kad ji pašalino tau raizgynes. Kaip ir tikėtasi, „sveikas“ tau liko nepažeistas.
Dr. Will McEwan, vienas iš tyrimų vadovų iš JK Kembridžo universiteto demencijos tyrimų instituto, sakė: „Tau agregatai yra paslėpti smegenų ląstelėse ir juos labai sunku suskaidyti. Labai svarbu, kad šios naujos TRIM21 terapijos pristatomas tiesiai į ląsteles, kur yra dauguma tau agregatų.
„Mes radome būdą, kuris ne tik suardo tau agregatus, bet ir palieka sveiką tau nepažeistą, kad galėtų atlikti savo darbą. Naujoji strategija viršija tai, ką galima pasiekti naudojant dabartinius ASO gydymo būdus, kurie yra bandomi, nes taip būtų išvengta bet kokio potencialo ilgalaikis šalutinis poveikis pašalinant normalų tau.”
Kadangi skirtingos neurodegeneracinės ligos gali turėti skirtingus netinkamai susilankstytų tau tipų, jie išbandė terapiją su ląstelėmis, kuriose yra agreguotų tau baltymų iš smegenų audinio, paaukotų Alzheimerio liga arba progresuojančiu supranukleariniu paralyžiumi sergančių žmonių, turinčių skirtingą netinkamą tau struktūrą. RING-Bait terapija galėjo užkirsti kelią tau agregacijai, kurią sukelia baltymai tiek iš Alzheimerio ligos, tiek iš progresuojančio supranuklearinio paralyžiaus pacientų smegenų.
Dr. Leo Jamesas, vienas iš tyrimų vadovų iš MRC Molekulinės biologijos laboratorijos Kembridže, sakė: „Neurodegeneracinės ligos gali turėti tau baltymų, kurie įvairiais būdais susilanksto, todėl gali prireikti skirtingo gydymo kiekvienai ligai. Naudingas RING-Bait aspektas yra tai, kad jis yra prijungtas prie tau baltymo, tai yra universalus Trojos arklys, kuris turėtų būti įtrauktas į skirtingų tipų tau agregatus lygiai taip pat, kaip ir pačios ląstelės klaidingai susilankstantis tau baltymas.
Po terapijos pelės vaikšto geriau
Kad gyvūno gydymas būtų veiksmingas, jis turi ne tik patekti į smegenis, bet ir patekti į smegenų ląsteles. Norėdami tai padaryti, mokslininkai panaudojo nekenksmingą virusą, kuris anksčiau buvo sukurtas tokiam gydymui, vadinamas adeno-associated virus (AAV). Jis pateikia DNR instrukcijas, kad smegenų ląstelėse būtų pagaminti pasirinktiniai baltymai.
Senyvoms pelėms su tau baltymų agregatais buvo sušvirkšta viena genų terapijos vektoriaus dozė, kurioje buvo arba gydymas, arba placebas.
Per kelias savaites žymiai sumažėjo agreguoto tau kiekis gydytų gyvūnų smegenų ląstelėse.
Svarbu tai, kad pelėms, kurioms buvo suteiktas gydymas RING-Bait, neurodegeneracijos simptomų progresavimas sulėtėjo ir jų motorinė funkcija buvo žymiai geresnė, kaip buvo įvertinta AI programa, kuri įvertino, kaip gerai jos bėgiojo.
Lauren Miller, tyrimo autorė, dirbusi JK demencijos tyrimų institute ir MRC Molekulinės biologijos laboratorijoje, sakė: „Nebuvo žinoma, ar konkretaus tau agregatų pašalinimo ląstelės viduje pakaktų ligos progresavimui sustabdyti.
„Drąsina tai, kad RING-Bait metodas sumažina ligos sunkumą mūsų modelių sistemose, nes tai rodo, kad selektyvus tau agregatų pašalinimas yra tinkamas terapinis metodas. Reikės toliau dirbti, kad būtų parodytas šis teigiamas poveikis daugelyje modelių. žmogaus liga“.
Daktaras Guido Papa, tyrimo autorius iš MRC Molekulinės biologijos laboratorijos, sakė: „RING-Bait grožis slypi jo plataus prisitaikymo ir potencialo įveikti kitas sąlygas, kurioms būdingas patologinių baltymų sankaupų kaupimasis.
„Kitas neurodegeneracines ligas sukelia kitų baltymų suformuoti agregatai, tokie kaip TDP43 sergant motorinių neuronų liga ir alfa-sinukleinas sergant Parkinsono liga. Tikimasi, kad „RING-Bait” leis ateityje sukurti gydymo būdus, tiesiogiai nukreiptus į agregacijos procesą šiose ląstelėse. ligos“.
Mokslininkai įspėja, kad šios terapijos vis dar reikalauja daug tobulinimo, kad jas būtų galima išbandyti žmonėms, ypač kuriant AAV vektorių, galintį saugiai ir efektyviai pristatyti RING-nanobody arba RING masalo terapiją į ląsteles visose žmogaus smegenyse.
Dr. Jonathan Benn, tyrimo autorius iš JK Kembridžo universiteto Demencijos tyrimų instituto, sakė: „Svarbu pabrėžti, kad nors mes parodėme, kad tai veikia pelės modeliu, tai toli nuo terapijos, kuri galėtų Reikėtų nustatyti, ar saugu naudoti TRIM21 pagrįstą terapiją žmogaus smegenyse ir kad gydymas būtų veiksmingas pašalinant agregatus ir pagerinant ligos eigą.
„Kai kurie AAV vektoriai jau patvirtinti naudoti žmonėms, pavyzdžiui, sergant degeneracinėmis akių ligomis ir genetinėmis ligomis, tokiomis kaip stuburo raumenų atrofija. Tačiau pakankamai AAV patekti į suaugusiųjų smegenis tebėra didelis iššūkis – žmogaus smegenys yra maždaug 1000 kartų didesnės nei pelės smegenys, tačiau tai sparčiai besivystanti sritis, ir yra pažangiausių genų pristatymo metodų, kurie, tikimės, leis mūsų terapiją taikyti plačiu mastu.