Bioinžinerijos būdu sukurti antikūnai nukreipti į mutantinius HER2 baltymus

Mokslininkai iššifruoja pagrindines daugelio vėžio formų mutacijas, nurodydami išplėstą RNR vaidmenį žmogaus genų ekspresijoje

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Kai kuriems baltymams pakanka vienos mutacijos arba DNR nurodymų pakeitimo, kad būtų pakeista pusiausvyra tarp normalaus funkcionavimo ir vėžio atsiradimo. Tačiau nepaisant to, kad šie šiek tiek mutuoti baltymai sukelia didelę ligą, jie gali būti taip panašūs į įprastas versijas, kad gydymas, skirtas mutantams, taip pat gali pakenkti sveikoms ląstelėms.

Naujajame tyrime, kuriam vadovavo NYU Langone Health ir jo Perlmutter vėžio centro mokslininkai, aprašomas biologinio vaisto, vaisto, gauto iš natūralių biologinių sistemų, kūrimas, kuris nukreiptas į mutantinį vėžio baltymą, vadinamą HER2 (žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius 2), nepažeidžiant jo. beveik identiškas normalioms sveikoms ląstelėms.

Tyrimas buvo paskelbtas žurnale Gamtos cheminė biologija spalio 22 d.

Pasak mokslininkų, šis metodas vis dar yra ankstyvosiose stadijose, gali paskatinti naujus gydymo būdus vėžiu sergantiems pacientams, turintiems HER2 mutacijų, gydyti.

„Siekėme sukurti antikūną, kuris atpažintų vieną 600 aminorūgščių statybinių blokų, sudarančių atvirą HER2 baltymo dalį, pokytį, o tai, remiantis įprasta išmintimi, yra labai sunku“, – sakė tyrimo vadovas Shohei Koide, Ph. D., NYU Grossmano medicinos mokyklos Biochemijos ir molekulinės farmakologijos katedros profesorius ir Perlmutterio vėžio centro narys.

„Faktas, kad galėjome taip aiškiai nustatyti vienos aminorūgšties skirtumą, buvo staigmena.

Nauji atradimai sukasi aplink HER2 – baltymą, kuris atsiranda daugelio tipų ląstelių paviršiuose ir įjungia signalizacijos kelius, kurie kontroliuoja ląstelių augimą. Jis gali sukelti vėžį, kai pakeitus vieną aminorūgštį baltymas užrakinamas į „visada aktyvų“ režimą, o tai savo ruožtu sukelia nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi ir dauginimąsi.

Vėžys taip pat gali atsirasti, kai ląstelės netyčia padaro papildomų DNR nurodymų, koduojančių įprastą HER2 versiją, kopijas ir išreiškia didesnį baltymų kiekį savo paviršiuose.

Yra keletas FDA patvirtintų gydymo būdų, įskaitant trastuzumabą ir pertuzumabą, kurie gali gydyti šios rūšies vėžį, tačiau visi šie gydymo būdai veikia HER2 lygiu ląstelės paviršiuje, kur atsiranda tik mažas mutavusios HER2 versijos kiekis.

„Tai reiškia, kad negalime pažymėti vėžio ląstelių vien žiūrėdami į HER2 lygį“, – sakė dr. Koide, kuris taip pat yra NYU Langone vėžio biologijos direktorius. Be to, kadangi kai kurie patvirtinti gydymo būdai negali atskirti mutantinio ir normalaus HER2, jie labiau kenkia sveikoms ląstelėms, ekspresuojančioms normalų HER2.

Tyrimas parodo, kaip mokslininkai panaudojo savo naują baltymų inžinerijos techniką, kad sukurtų antikūnus, atpažįstančius tik mutantą HER2. Antikūnai yra dideli, Y formos baltymai, kurie jungiasi prie specifinių taikinių ir paženklina imunines ląsteles, kad sunaikintų tuos taikinius.

Vykdydami procesą, kuris imituoja natūralų antikūnų vystymąsi, mokslininkai atliko antikūnų daugybę mutacijų ir atrankos etapų, ieškodami variantų, kurie atpažintų mutantą HER2, bet ne įprastą versiją.

Darydami atominius vaizdus krioelektroniniu mikroskopu, komanda pamatė, kaip jų nauji antikūnai erdvėje sąveikauja su HER2 (sulaikė dvi HER2 molekules nuo sąveikos iki signalo), o tai leido komandai nuolat tobulinti savo antikūnų dizainą.

Tačiau selektyvus mutanto HER2 atpažinimas buvo tik dalis veiksmingo vėžio gydymo kūrimo, nes antikūnai turi dirbti su imunine sistema, kad nužudytų vėžines ląsteles. Ypatingas iššūkis yra atvejis, kai vėžio ląstelių paviršiuje yra tik nedidelis skaičius mutantų HER2, prie kurių gali prisijungti antikūnas.

Norėdami išspręsti šį iššūkį, tyrėjai pavertė savo antikūnus į bispecifinį T ląstelių aktyvatorių – molekulę, kurioje antikūnas, nukreiptas į mutantinį baltymą, yra sulietas su kitu antikūnu, kuris jungiasi ir aktyvuoja imunines ląsteles, vadinamas T ląstelėmis.

Vienas antikūno galas prilimpa prie vėžinės ląstelės mutanto HER2, o kitas suaktyvina T ląsteles, kad sunaikintų vėžinę ląstelę. Tolesni tyrimai parodė, kad šis metodas nužudė mutantines HER2 vėžines ląsteles induose, tačiau nepagailėjo normalių.

Kai tyrėjai ištyrė savo T-ląstelių dalyvius su pelėmis, turinčiomis mutantinius HER2 navikus, gydymas žymiai sumažino naviko augimą. Tai padarė nesumažėjus pelių svorio ir nesukeldama matomų ligų, o tai rodo, kad gydymas gyvūnams turėjo nedaug šalutinių poveikių.

Tačiau daktaras Koide pažymėjo, kad, kadangi yra skirtumų tarp pelių ir žmogaus baltymų, gali būti, kad akivaizdžių šalutinių poveikių nebuvimas atsirado dėl to, kad antikūnai dar mažiau jungiasi su pelės laukinio tipo HER2 nei su žmogaus versija. Ateities tyrimai parodys.

Koide sakė, kad mokslininkai toliau tobulins savo antikūnus, siekdami sukurti gydymą. Nors T ląstelių sužadinimo molekulė buvo pati stipriausia iš jų išbandytų dalykų, jis sakė, kad gali būti geresnių variantų, kurių jie dar neišbandė. Be to, jie planuoja pritaikyti savo antikūnų inžinerijos techniką, kad sukurtų labai specifinius antikūnus, galinčius gydyti kitus mutantinius baltymus, sukeliančius vėžį.

Be daktaro Koide, kiti NYU Langone mokslininkai, dalyvaujantys šiame tyrime, yra pagrindinis autorius Injin Bang, taip pat Takamitsu Hattori, Nadia Leloup, Alexis Corrado, Atekana Nyamaa ir Akiko Koide.