Baltųjų kraujo kūnelių „tinklai“ gali būti ankstyvas įspėjimas apie didelę imunoterapijos komplikaciją

Baltųjų kraujo kūnelių „tinklai“ gali būti ankstyvas įspėjimas apie didelę imunoterapijos komplikaciją

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Naujas Mičigano universiteto sveikatos Rogelio vėžio centro tyrimas atskleidžia ryšį tarp dažniausiai pasitaikančių baltųjų kraujo kūnelių, kurie veikia kaip pirmoji organizmo imuninės sistemos apsauga, ir sunkios CAR T-Cell imunoterapijos komplikacijos.

Išvados, paskelbtos dabar Kraujo pažangarodo, kad procesas, vadinamas NEToze, kurio metu neutrofilai išstumia savo DNR, kad sukurtų tinklus, gali prisidėti prie citokinų išsiskyrimo sindromo (CRS), potencialiai pavojingo gyvybei imuninės sistemos hiperaktyvacijos, išsivystymo.

Be to, komanda, vadovaujama Muneesh Tewari, MD, Ph.D., Ray ir Ruth Anderson-Laurence Sprague memorialinių tyrimų profesoriai Vidaus ligų katedroje ir Sung Won Choi, MD, MS, Edith S. Briskin ir Shirley K. Schlafer fondo pediatrijos profesorius nustatė tam tikrus baltymus, kurie yra NETozės biologiniai žymenys ir gali numatyti, kuriems pacientams gali išsivystyti CRS, kol jiems nepasireikš simptomai.

Tewari paaiškina, kad yra FDA patvirtintų vaistų, kurie gali būti naudojami neutrofilams paveikti, pavyzdžiui, disulfiramas, vartojamas piktnaudžiavimui alkoholiu gydyti. Nors šie vaistai paprastai skiriami kitoms sąlygoms, jie gali būti naudojami siekiant slopinti NETozę ir užkirsti kelią CRS.

„Mes nustatėme biomarkerius, kurie yra neutrofilų „tinklų“ dalis ir rodo, kad gali atsirasti CRS“, – sakė Tewari. „Be šios stiprios koreliacijos, mes manome, kad NETosis taip pat prisideda prie CRS kūrimo. Norime išbandyti šią idėją ikiklinikiniuose modeliuose ir galiausiai klinikiniuose tyrimuose, kad pamatytume, ar galime slopinti tinklo susidarymą ir sumažinti riziką CRS pacientams“.

Daugiau nei 70 % pacientų išsivysto citokinų išsiskyrimo sindromas; apie 15–20 % šių atvejų yra sunkūs ir dėl žemo kraujospūdžio, padažnėjusio širdies susitraukimų dažnio, dusulio ar pagrindinių organų išjungimo gali tekti patekti į intensyviosios terapijos skyrių.

Pacientams gali išsivystyti citokinų išsiskyrimo sindromas per savaitę po CAR T ląstelių infuzijos. Tewari paaiškina, kad mažai žinoma apie mechanizmus, vykstančius per tą pirmąją savaitę, prieš atsirandant CRS simptomams. Atsižvelgdama į tai, kad trūksta žinių, tyrimo grupė naudojo proteomikos analizę, kad išmatuotų šimtus baltymų pacientų, kuriems buvo atlikta CAR T-ląstelių terapija, kraujo mėginiuose, tiek tų, kuriems buvo atlikta CRS, tiek tų, kurie to nedarė.

„Mes radome daugybę baltymų, kurie, atrodo, skiriasi pacientams, kuriems išsivysto CRS, ir tiems, kuriems nepasireiškė. Taip pat radome mažiau nei 10 baltymų, kurie atrodė kitokie prieš pacientams, kuriems išsivystė CRS, net prieš jiems pradedant gydymą. “ – paaiškino Tewari.

Komanda taip pat išanalizavo, kokie baltymai kraujo plazmoje keičiasi laikui bėgant, kai vystosi CRS. „Pastebėjome, kad atsirado su neutrofilais susijusių baltymų. Tai paskatino mus labiau galvoti apie neutrofilus, o tai leido mums į NETozę”, – sakė Tewari.

NETosis procesas panašus į jo pavadinimą. Kai suaktyvėja neutrofilai, o tai paprastai gali nutikti prasidėjus bakterinei infekcijai, pavyzdžiui, jie išstumia savo DNR, kuri yra sandariai supakuota branduolio viduje, į struktūras, panašias į „tinklus“, kurios gali sugauti ir laikyti bakterijas.

Pacientams, kuriems išsivysto CRS, Tewari paaiškina, kad nors „per se bakterijų nėra“, neutrofilai yra supainioti ir veikia taip, lyg būtų įsibrovėliai. „Kol kas nežinome, kodėl, bet kai kuriems pacientams jų neutrofilai jau yra suaktyvėję ir yra labai budrūs. Jie jau formuoja šiuos tinklus, kurie suaktyvina visą imuninę sistemą ir daro jų organizmą linkę per daug reaguoti. citokinų potvynis, gaminantis KRS“, – sakė autorius.

Tewari teigia, kad šis tyrimas gali padėti atskleisti, kaip stresas veikia organizmą ląstelių lygmeniu, be klinikinių tyrimų, siekiant išsiaiškinti, ar tam tikri FDA patvirtinti vaistai gali padėti slopinti NETozę. „Vis dažniau matome, kaip suaktyvėjusi imuninė sistema daro įtaką rezultatams, ypač esant citokinų išsiskyrimo sindromui“, – sakė Tewari.

„Yra ankstyvų duomenų, leidžiančių manyti, kad psichologinis stresas gali paveikti neutrofilų funkciją. Šis tyrimas yra dar viena galvosūkio dalis, kuri gali padėti suprasti, kaip stresas gali neigiamai paveikti kūną ir prisidėti prie ligų.”

Papildomi autoriai: Christopher Flora, Mary Olesnavich, Yu Zuo, Erin Sandford, Rashmi Madhukar, Michelle Rozwadowski, Kavya Sugur, Andrew Ly, Ata Alpay Canbaz, Audra Shedeck, Gen Li, Marcus J. Geer, Gregory A. Yanik, Monalisa Ghosh, David G. Frame, Challice L. Bonifant, Tania Jain, Jason S. Knight.