Remiantis naujausiomis Ispanijos vėžio registrų tinklo (REDECAN) prognozėmis, kitais metais Ispanijoje daugiau nei 400 žmonių, iš kurių 80 % yra vaikai iki 14 metų amžiaus, bus diagnozuota ūminė limfoblastinė leukemija (B-ALL). ). Šio sparčiai augančio ir agresyvaus kraujo vėžio tipo išgyvenamumo rodikliai jaunystėje yra dideli, tačiau su amžiumi, ypač sulaukus 40 metų, greitai mažėja. Skubiai reikia naujų gydymo alternatyvų.
B-ALL atsiranda, kai B-limfocitai – imuninės sistemos antikūnus gaminančios ląstelės – nesugeba tinkamai subręsti kaulų čiulpuose, todėl kaupiasi nesubrendę pirmtakai ir paveikiama visa kraujo ląstelių gamyba. Tai sukelia sunkius simptomus, tokius kaip anemija, bendras silpnumas ir imuninės sistemos nepakankamumas.
Nors dabartinės gydymo galimybės apima chemoterapiją ir imunoterapiją, šis tyrimas atveria naujas galimybes naujiems požiūriams, kuriais siekiama atkurti normalų B ląstelių brendimą.
Straipsnyje, paskelbtame m Gamtos imunologijaChromatino biologijos laboratorija, vadovaujama dr. Alejandro Vaquero iš Josep Carreras instituto, praneša apie molekulinį mechanizmą, kontroliuojantį transkripcijos faktorių PAX5, pagrindinį B ląstelių brendimo reguliatorių ir gerai dokumentuotą B-ALL tikslą.
Komanda, kuriai vadovavo Andrés Gámez ir bendradarbiavo dr. Berta Vázquez, bendradarbiavo su kitais Josep Carreras instituto tyrėjais, įskaitant dr. Manelą Estellerį ir dr. Jose Luisą Sardiną, ir kitų Ispanijos bei užsienio institucijų mokslininkus.
PAX5 reguliuoja B ląstelių tapatybę, kontroliuodamas savo genetinės programos aktyvavimą, nukreipdamas B ląstelių pirmtakus per brendimo procesą. Remiantis tyrimu, tai yra išskirtinai subtilus procesas, kurio metu PAX5 nuosekliai stabilizuojamas ir destabilizuojamas naudojant cheminę modifikaciją, vadinamą acetilavimu. Du baltymai yra atsakingi už šias chemines modifikacijas: deacetilazė SIRT7 vienoje pusėje, pašalinanti modifikaciją, ir acetiltransferazė PCAF, kita vertus, pridedant ją prie PAX5.
SIRT7, priklausantis sirtuinų šeimai, pastaraisiais metais buvo plačiai ištirtas Dr. Vaquero grupės, bendradarbiaudamas su gerai pripažintais ekspertais iš viso pasaulio (Švedijos, JAV ir Vokietijos), ir rezultatai rodo, kad tai labai svarbus baltymas. B ląstelių vystymosi metu, be kitų svarbių ląstelių procesų.
Dabartiniame tyrime SIRT7 deacetilazės aktyvumas padidina PAX5 stabilumą ląstelėje, todėl aktyvumas trunka ilgiau. Tiesą sakant, SIRT7 ekspresijos profilis didėja B-ląstelių brendimo metu in vivo ir glaudžiai koreliuoja su PAX5 ekspresijos lygiais. Ir atvirkščiai, SIRT7 nebuvimas pelėse blokuoja B-ląstelių diferenciaciją kaulų čiulpuose ir sukelia imunodeficitą.
Mutacijos, inaktyvuojančios vieną PAX5 geno kopiją – mes, žmonės, turime po dvi kiekvieno geno kopijas – aptinkamos 30 % B-ALL atvejų. Pasirodo, mūsų ląstelėms reikia dviejų kopijų, kurios veiktų, kad pagamintų pakankamai PAX5, todėl šios monoalelės mutacijos laikomos svarbiu leukemogenezės varikliu. Be to, žinoma, kad didėjantis PAX5 baltymų kiekis B-ALL ląstelėse sukelia leukeminių ląstelių mirtį.
Dėl naujo supratimo apie subtilų PX5 balansą ir SIRT7 gebėjimą jį kontroliuoti, tyrimo grupė siūlo galimą naują terapinį metodą, kuriuo siekiama sustiprinti SIRT7 aktyvumą B-ALL pacientams, kad leukemijos ląstelėse PAX5 lygis būtų didesnis.
Fundamentalūs klinikinių iššūkių tyrimai gali praplėsti mūsų požiūrį į tokias ligas kaip B-ŪLL ir kitas susijusias ligas, tokias kaip lėtinė B ląstelių leukemija ir T-ląstelių leukemija, o šis gilesnis supratimas atveria duris novatoriškiems metodams, kurie gali padėti skirtumas kraujo vėžiu sergantiems pacientams ateityje.