Imunoterapija, kai ligoms gydyti naudojama paties paciento imuninė sistema, kai kuriems vėžiu sergantiems pacientams pasiteisino, tačiau daugeliui pacientų nepasiteisino. Nauji St. Jude'o vaikų tyrimų ligoninės ir kolegų tyrimai parodė, kad sutrikus Asxl1, T ląstelių genui, pagerėjo jautrumas tam tikros rūšies imunoterapijai, vadinamai imuninės kontrolės taško blokada, ir pagerėjo ilgalaikė naviko kontrolė modelių sistemose. Išvados pasirodo Mokslas.
Imuninės sistemos ląstelės naudoja „kontrolinius taškus“ arba signalus, nurodančius, kaip reaguoti į sergančias ląsteles ar patogenus. Navikai gali užgrobti šiuos kontrolinius taškus, kad išjungtų imuninę sistemą, padėtų vėžio ląstelėms pasislėpti ir išgyventi. Imuninės kontrolės taško inhibitoriai arba blokados gali sustabdyti navikų slopinamąjį poveikį, padėdami imuninei sistemai rasti ir sunaikinti vėžines ląsteles.
„Mes atradome, kad sutrikus Axsl1 genui T ląstelėse, buvo geriau reaguojama į imuninės kontrolės taško blokadą“, – sakė vyresnioji bendraautorė Caitlin Zebley, MD, Ph.D., Sent Džudo kaulų čiulpų transplantacijos ir ląstelių terapijos skyrius.
T ląstelės, kurios susiduria su per daug naviko ląstelių gabalėlių, taip pat gali išsekti ir prarasti gebėjimą sunaikinti vėžines ląsteles. Tyrėjai parodė, kad pašalinus Asxl1 buvo išvengta T-ląstelių išsekimo, o tai įgalino ilgalaikį imuninį atsaką.
„Mes nustatėme, kad Asxl1 kontroliuoja epigenetinį kontrolinį tašką, kuris sustiprina galutinę T ląstelių diferenciaciją į išsekusią būseną. Kai T ląstelės diferencijuojasi per šį kontrolinį tašką, jos tampa iš esmės nenaudingos imunoterapijai”, – sakė bendraautorius Ben Youngblood, Ph.D. ., Sent Judo imunologijos katedra. „Mūsų atradimas apie šį molekulinį kontrolinį tašką yra esminis pažanga šioje srityje, nes dabar tai leidžia mums toliau kurti T ląsteles, turinčias patvarią priešnavikinę reakciją.
Norint padaryti šią išvadą, reikėjo žinių tiek imuninių ląstelių signalizacijos, tiek imunoterapijos srityse, taip pat mėginių iš pacientų, kurie buvo sėkmingai gydomi imuninės kontrolės taško blokada, pabrėžiant bendradarbiavimo svarbą atliekant mokslinius tyrimus.
„Imunoterapijos išgelbėjo daugybę gyvybių. Šiandienos išvados rodo, kaip epigenetika gali dar labiau pagerinti šiuos galingus gydymo būdus, kad padėtų dar daugiau žmonių”, – sakė bendraautorius Peteris A. Jonesas, mokslų daktaras, mokslų daktaras. (gerb.), Van Andelio instituto prezidentas ir vyriausiasis mokslo pareigūnas bei Van Andelio instituto „Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team“ vadovas, kuris pateikė duomenis apie pacientus, kuriems buvo atlikta imunoterapija. „Džiaugiamės galėdami paremti šį gyvybiškai svarbų darbą, kuris pabrėžia didžiulę bendradarbiavimo galią, kai kartu kovojame su vėžiu.
Atvirkštinės inžinerijos imunoterapijos sėkmė
Imuninės kontrolės taško blokada buvo labai veiksminga ir kartais gydoma vėžiu sergančių pacientų pogrupyje, o atradimas Jamesui P. Allisonui ir Tasuku Honjo pelnė 2018 m. Nobelio fiziologijos ar medicinos premiją. Tačiau šis metodas tinka ne visiems pacientams. Todėl Youngblood, Zebley ir jų kolegos ištyrė reaguojančiųjų genetiką, kad nustatytų, kuo skiriasi asmenų, reaguojančių į imuninės kontrolės punkto blokadą, biologija.
„Mes pažvelgėme į nedidelę pacientų, sergančių mielodisplaziniu sindromu, grupę, kuri žymiai pagerino ilgalaikį išgyvenamumą po gydymo konkrečiu kontrolinio taško inhibitoriumi”, – sakė Zebley. „Mes nustatėme, kad ASXL1 mutavo visų šių pacientų T ląstelėse ir nusprendėme toliau tirti.”
Vėliau mokslininkai pašalino Asxl1 pelės T ląstelėse. Jie nustatė, kad kontrolinio punkto blokados metu šių pelių imuninė sistema galėjo geriau kontroliuoti navikus ir ilgiau, palyginti su pelėmis, kurių Asxl1 nepažeistas. Tolesnis tyrimas atskleidė, kad pašalinus Asxl1 pagerėjo terapija, nes buvo išsaugota nedidelė T ląstelių grupė, kuri išvengė išsekimo ir išlaikė priešvėžinį poveikį per metus.
„Mes parodėme, kad Asxl1 sutrikimas suteikia T ląstelėms puikų ilgalaikį terapinį potencialą, o tai gali būti perspektyvi strategija kuriant būsimas imunoterapijas, pagrįstas T ląstelėmis”, – sakė Zebley.