3D genomo savybės rodo galimą agresyvių ir mirtinų vaikų smegenų auglių terapinį tikslą

3D genomo savybės rodo galimą agresyvių ir mirtinų vaikų smegenų auglių terapinį tikslą

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Užpakalinės duobės A grupės (PFA) ependimoma yra reti, gydymui atsparūs centrinės nervų sistemos vaikų navikai, atsirandantys smegenyse ir nugaros smegenyse. Jie turi didžiausią pasikartojimo dažnį ir prasčiausią prognozę iš visų vaikų vėžio, nes nėra veiksmingo gydymo.

Viltis dabar yra horizonte, kai tarptautinė tyrimų grupė, vadovaujama Baylor College of Medicine Teksase (JAV) ir McGill universiteto sveikatos centro (RI-MUHC) tyrimų instituto Monrealyje, Kanadoje, nustatė unikalią 3 dimensiją. PFA ependimomos genomo ypatybės, vadinamos TULIP, kurios galiausiai galėtų būti nukreiptos kuriant veiksmingesnius gydymo būdus.

Išvados paskelbtos žurnale Ląstelė.

„PFA ependimomos yra mirtinos. Viena iš priežasčių, lemiančių mažą pažangą kuriant veiksmingą šių navikų gydymą, yra ta, kad daugumai PFA trūksta aiškių genetinių mutacijų, skatinančių naviko augimą.

„Neturėdami aiškaus genetinio tikslo, prieš kurį galėtume kurti specifines terapijas, ištyrėme kitą naviko aspektą – kaip DNR yra supakuota ląstelės branduolyje“, – sako vyresnysis ir pagrindinis autorius Marco Gallo, pediatrijos, hematologijos docentas. -onkologija Baylor ir Teksaso vaikų ligoninėje.

„Mūsų darbą lėmė paprastas faktas: PFA ependimoma dažniausiai diagnozuojama labai mažiems vaikams ir nėra veiksmingo gydymo. Radiacinė terapija, vienintelis šiuo metu prieinamas gydymo būdas, nėra veiksmingas ir sukelia rimtų vystymosi ir pažinimo problemų. Tokia yra mūsų realybė. Tikimės, kad pasikeis“, – sako Kanados vaikų onkologijos tyrimų vadovė dr. Nada Jabado, tyrimo bendraautorė, RI-MUHC Vaikų sveikatos ir žmogaus vystymosi programos vyresnioji mokslininkė ir Monrealio vaikų hematoonkologė. MUHC Vaikų ligoninė.

Atskleidžiama naviko ląstelių genomų 3D konfigūracija

Kiekvienoje kūno ląstelėje yra apie 6,6 pėdų (2 metrų) linijinės DNR, kuri saugoma jos branduolyje taip, kad ląstelė galėtų lengvai pasiekti dažniausiai naudojamus genus ir atidėti mažiau naudojamus. Tai būtų tarsi spintos sutvarkymas su dažniausiai naudojamais drabužiais priekyje ir retai dėvimais ant nugaros.

Kad tilptų į mažytį branduolį, ilgos DNR molekulės yra sulankstytos, susukamos, kilpuojamos, o tai lemia specifines 3D konformacijas, kai kurios griežtesnės, kitos labiau atsipalaidavusios, o tai galiausiai gali padėti ląstelei išreikšti genus, reikalingus jos darbui atlikti.

Šiame tyrime mokslininkai atidžiai ištyrė tai, ką galėtume pavadinti PFA ependimomos ląstelės genomo „geografija“ (visas ląstelėje randamas DNR instrukcijų rinkinys).

„Mes ištyrėme unikalius būdus, kuriais PFA ląstelės organizuoja savo DNR 3D formatu, organizuodami stiprią sąveiką tarp genomo regionų, kurie paprastai yra labai toli vienas nuo kito. Mes atradome konkrečius regionus, kurių nėra kitų tipų vaikų smegenų vėžio atveju ir kurie pasikartoja nuspėjamu laiku. genominės vietos.

„Mes juos pavadinome TULIP’ais dėl B tipo itin ilgos sąveikos su PFA“, – sako daktaras Michaelas D Tayloras, vienas iš vyresnysis tyrimo autorių ir Baylor and Texas Children's pediatrijos, hematologijos – onkologijos ir neurochirurgijos profesorius. Jis taip pat yra Cyvia ir Melvyn Wolff Teksaso vaikų vėžio ir hematologijos centro vaikų neuro-onkologijos katedros vedėjas.

Tyrėjai naudojo Hi-C technologiją, kad apibrėžtų visų PFA navikų genomų 3D architektūras ir palygintų jas su didelės įvairių navikų tipų ir nepiktybinių audinių mėginių grupe. Šiame procese TULIP pasirodė kaip specifiniai labai sandariai sutankintos, todėl sunkiai prieinamos DNR sritys, o tai yra ženklas, kad ląstelė gali dažnai nenaudoti to regiono genų.

„TULPĖS taip pat linkusios sąveikauti viena su kita labai dideliais atstumais. TULĖS gali būti chromosomos gale, o kita – kitame tos pačios chromosomos gale, ir jie randa būdą sąveikauti vienas su kitu su stebėtinai stipriai. “ – aiškina prof. Gallo.

„Skirtingose ​​chromosomose esančios TULPĖS taip pat gali susilieti ir stipriai sąveikauti viena su kita. Mes taip pat nustatėme, kad regionai, esantys už TULIP ribų, apskritai atrodo labiau atsipalaidavę. Tai svarbu, nes TULIP yra susiję su ląstelės funkcija.”

Potencialiai tinkama cheminė žyma

Remiantis tyrimo išvadomis, TULIP turi metilo grupę histone H3K9, baltyme, susijusiame su DNR, kuris gali veikti kaip cheminė žyma. Iš tiesų, kai tyrimo grupė slopino H3K9 žymėjimą iš PFA pacientų gautose kultūrose, jie pastebėjo silpnesnę TULIP sąveiką ir sutrikusią PFA ląstelių išgyvenimą. Šie stebėjimai rodo, kad TULIP sąveika yra svarbi PFA ląstelių gyvybingumui, atveriant naujus galimus gydymo tikslus.

„Manome, kad TULIP yra trumpalaikės struktūros, esančios ankstyvoje vėžio vystymosi stadijoje progenitorinėse ląstelėse – ląstelėse, kurios kyla iš kamieninių ląstelių ir yra prieš subrendusių ląstelių atsiradimą, labai ankstyvoje gyvenimo stadijoje. Tačiau reikia daugiau tyrimų, kad suprastų mechanizmą. kurios TULIP atsiranda ir tarpininkauja vėžio ląstelių elgesiui“, – sako dr. Jabado, kuris taip pat yra McGill universiteto Pediatrijos katedros profesorius.

„Toliau tirdami šį mechanizmą, galime ištirti gydymo strategijas, kaip jas pašalinti, kad paskatintume naviko pašalinimą.”