Pasak Weill Cornell medicinos tyrėjų, daug žadančių mažų molekulių vaistų kandidatų, nukreiptų į vėžio kontrolės taškus, nustatymo procesas gali tapti greitesnis ir protingesnis atliekant virtualią atranką.
Kontrolinio taško inhibitoriai yra imunoterapijos rūšis, kuri gydo vėžį atpalaiduodama imuninių ląstelių stabdžius, todėl jie paleidžiami atakuoti vėžines ląsteles. Šiuo metu visi patvirtinti kontrolinių taškų inhibitoriai yra dideli, laboratorijoje pagaminti baltymai, vadinami monokloniniais antikūnais, kurie turi būti infuzuojami į kraują. Jie blokuoja kontrolinių taškų baltymų jungimąsi su savo partnerių baltymais, užkertant kelią „išjungimo“ signalui, kuris sustabdo imuninių T ląstelių aktyvavimą.
„Mūsų tyrimai rodo nepaprastą pažangą vėžio imunoterapijos srityje, kuri gali būti perspektyvi alternatyva monokloninių antikūnų gydymui“, – sakė vyresnysis autorius Moustafa Gabras, radiologijos chemijos docentas.
Išvados, paskelbtos spalio 16 d Mokslo pažangademonstruoja būdą, kaip praktiškai ištirti milijonus junginių, siekiant rasti mažas molekules, galinčias susieti kontrolinius taškus, leidžiančius imuninei sistemai surengti ataką prieš vėžį.
Mažos molekulės turi pranašumą, nes paprastai jos yra per burną biologiškai prieinamos, kad būtų lengviau vartoti, pritaikyti dozavimą ir pagerinti paciento sutikimą. Jie taip pat gali efektyviau prasiskverbti į navikus dėl savo mažesnio dydžio.
Pirmasis šio straipsnio autorius yra Somaya Abdel-Rahman, Mansoura universiteto, Egipto, Medicininės chemijos katedros farmacijos docentė.
Sunkumai nukreipti į imuninio kontrolinio taško baltymus yra jų plokšti ir dinamiški paviršiai, kurie nelengvai suriša mažas molekules. Norėdami išspręsti šią problemą, Gabras ir Abdel-Rahmanas pažvelgė į imuninių kontrolinių punktų, susietų su monokloniniais antikūnais, kristalines struktūras.
Tyrėjai naudojo skaičiavimo įrankį, kuris nustato pagrindines sąveikaujančias vietas monokloninių antikūnų surištų kontrolinių taškų baltymų baltymų ir baltymų sąsajose. Tai padėjo jiems sukurti „farmakoforų“ žemėlapius, trimačius modelius, rodančius esmines rišamosios sąveikos ypatybes. Tada jie apskaičiavo savybes, tokias kaip molekulių glaudumas ir „vaistingumo“ balai, kurie yra būtini racionaliam mažų molekulių inhibitorių dizainui.
Ši analizė padėjo virtualiai patikrinti duomenų bazę, apimančią milijonus komerciškai prieinamų mažų molekulių. Nustatyti galimi smūgiai imitavo monokloninių antikūnų surišimo sąveiką su jų tiksliniais kontroliniais taškais.
Perspektyviausi junginiai buvo toliau tiriami, siekiant patvirtinti jungimosi afinitetą – kaip glaudžiai molekulė sąveikauja su kontrolinio taško baltymu – ir specifiškumą – junginio gebėjimą surišti tik numatytą taikinį. Jie taip pat išbandė junginius ląstelėse, kad įvertintų mažų molekulių funkcinį poveikį imuninės kontrolės taško veiklai.
Šis tyrimas nustatė molekulę, vadinamą MG-T-19, kuri stipriai slopino TIM-3, kontrolinio taško receptorių, kurį išreiškia įvairios imuninės ląstelės. TIM-3 yra slopinamasis kontrolinis taškas, kuris, užblokuotas, gali atgaivinti T ląstelių atsaką prieš navikus.
Kitas junginys, MG-V-53, buvo nustatytas kaip VISTA inhibitorius, turintis in vivo priešnavikinį aktyvumą. VISTA yra dar vienas slopinantis kontrolinis taškas, susijęs su naviko imuninės sistemos vengimu.
„Šiame tyrime nustatytos mažos molekulės ne tik pasižymi stipriu surišimo afinitetu, bet ir rodo daug žadantį aktyvumą pelių modeliuose, įskaitant navikų tūrio mažinimą”, – sakė Gabras. Tai rodo jų terapinio vystymosi potencialą.”
Būsimuose tyrimuose pagrindinis dėmesys bus skiriamas geriausių junginių optimizavimui klinikiniam naudojimui, jų sinergetinių efektų ištyrimui kombinuotoje terapijoje ir šio unikalaus atrankos metodo išplėtimui iki papildomų imuninių taikinių.
„Šis metodas gali išplėsti galimų vėžio gydymo būdų repertuarą, pagerinti pacientų rezultatus ir atverti naujas mokslinių tyrimų ir plėtros galimybes”, – sakė Gabras.