„Memorial Sloan Kettering Cancer Center“ (MSK) mokslininkai sukūrė kai kuriuos pirmuosius patikimus laboratorinius modelius, skirtus sudėtingai suaugusiems prasidedančios uždegiminės ligos, vadinamos VEXAS sindromu, modeliai, atskleisdami jos mechanizmus ir padėdami pagrindą galimam tiksliniam gydymui.
Tyrime, kuriam vadovavo pirmieji tyrimo autoriai Varun Narendra, MD, Ph.D., gydytojas-mokslininkas, besispecializuojantis leukemijos srityje, ir Tandrila Das, Ph.D., mokslininkas ir vyresnysis autorius Aleksandras Gitlinas, MD, Ph.D., rėmėsi MSK patirtimi imunologijos ir kraujo sutrikimų srityje.
Komandos išvados, kurios buvo paskelbtos m Gamtaatskleidė naujų įžvalgų apie dvi pagrindines ligos problemas:
- Pirma, UBA1 geno mutacija stumia kraują formuojančias kamienines ląsteles kaulų čiulpuose, kad susidarytų per daug mieloidinių ląstelių, tam tikros rūšies imuninių ląstelių.
- Antra, šių ląstelių, kurios tampa makrofagais, palikuonys yra itin jautrūs pavojaus signalams, todėl jos susinaikina ir siunčia pavojaus signalus, o tai gali paskatinti grįžtamojo ryšio kilpą, kuri pritraukia daugiau šių pažeistų imuninių ląstelių, kurios savo ruožtu taip pat sprogsta, išskirdamos naują pavojaus signalų bangą.
Grupė taip pat nubrėžė molekulinę grandinę, dėl kurios šios mutantinės ląstelės perdėtai reaguoja, ir pelių modeliuose parodė, kad šios „mirties ašies“ dalių blokavimas gali slopinti uždegimo ciklą, skatinantį ligą.
„Šiuo metu nėra jokių tikslinių VEXAS sindromo gydymo būdų“, – sako daktaras Gitlinas, MSK Sloan Kettering instituto imunologas. „Tikimės, kad mūsų tyrimo metu nustatyti terapiniai tikslai gali sudaryti sąlygas naujiems požiūriams.
Tyrimas buvo atliktas bendradarbiaujant su MSK mokslų daktaro Calebo Lareau ir daktaro Scotto Lowe'o laboratorijomis.
VEXAS: varginanti liga, kuri pirmiausia paveikia vyresnio amžiaus vyrus
VEXAS buvo nustatytas tik 2020 m., Kai Nacionalinių sveikatos institutų tyrėjų komanda ieškojo genetinių variantų pacientams, kuriems buvo nepaaiškinamų ir sunkių uždegiminių simptomų. Tarp šių pacientų NIH grupė nustatė netikėtą UBA1 geno mutaciją, kuri dabar pripažinta VEXAS priežastimi.
Daugumai pacientų, sergančių VEXAS, bėdos prasideda nuo nedidelio DNR pasikeitimo UBA1 geno 41 padėtyje, kai normali metionino molekulė pakeičiama kita aminorūgštimi.
Ši vienintelė genetinė „spausdinimo klaida“ gali sukelti įvairius simptomus visame kūne, įskaitant pasikartojančius karščiavimus, mažą kraujo kiekį, skausmingus odos bėrimus, kraujo krešulius, dusulį, galvos skausmą ir didelį nuovargį.
Tęstiniai tyrimai rodo, kad VEXAS yra labiau paplitęs, nei buvo suvokta iš pradžių – visame pasaulyje paveikia iki 1 iš 4000 vyresnių nei 50 metų vyrų.
VEXAS pirmiausia paveikia vyresnio amžiaus žmones, nes atsiranda dėl spontaniškos DNR mutacijos, o ne dėl paveldimos, ir kuo vyresni žmonės, tuo daugiau šių „somatinių“ mutacijų atsiranda jų genetiniame kode. Ir tai daugiausia paveikia vyrus, nes UBA1 genas yra X chromosomoje. Vyrai turi tik vieną X chromosomos kopiją, o moterys – dvi, todėl, įvykus mutacijai, lieka „atsarginė“ kopija.
(VEXAS reiškia išskirtines sindromo savybes: vakuoles, E1 fermentą, susietą su X, autouždegiminį, somatinį.)
Kodėl verta studijuoti VEXAS vėžio centre?
VEXAS nėra vėžys, tačiau autouždegiminė liga turi keletą svarbių bruožų su kraujo vėžiu, todėl MSK yra logiška vieta ją tirti.
Kaip ir daugelis kraujo vėžio atvejų, VEXAS prasideda nuo kraują formuojančių kamieninių ląstelių ir progenitorinių ląstelių mutacijos, o vėliau šie mutuoti klonai laikui bėgant tampa dominuojančiais, o tai kenkia normaliems kaulų čiulpams ir kraujo ląstelėms. Mieloidinių ląstelių perprodukcija taip pat pastebima sergant kai kuriomis kraujo vėžio formomis.
Didelis skirtumas tarp VEXAS ir vėžio yra tas, kad VEXAS būdingas didžiulis imuninės sistemos sutrikimas ir pernelyg didelė uždegiminių ląstelių mirtis.
Tikslūs įrankiai, reikalingi norint suprasti VEXAS
Kadangi mutacija, sukelianti VEXAS, yra tokia maža ir tiksli, VEXAS tyrimas laboratorijoje buvo labai sudėtingas. MSK komanda naudojo į CRISPR panašų įrankį, vadinamą „baziniu redagavimu“, kad vieną DNR raidę pakeistų kita tiksliai tinkamoje vietoje tiek pelės, tiek žmogaus ląstelėse, sukurdama pirmuosius patikimus modelius ligos mechanizmams tirti.
„Daugelis žmonių yra girdėję apie CRISPR-Cas9, Nobelio apdovanojimą pelniusį genų redagavimo įrankį, kuris leidžia mokslininkams įterpti arba ištrinti genetinį kodą. Tai yra seserinė technologija, leidžianti įvesti taškines mutacijas, kurios iš esmės pakeičia tik vieną genetinio kodo raidę”, – sako dr. Narendra. „Kaip gydytojas ir tyrėjas, kurio specializacija yra leukemija ir mielodisplastiniai sindromai, aš jau kurį laiką dirbau, kad pritaikyčiau tokio tipo bazinį redagavimą kraujodaros arba kraujo gamybos sistemos ląstelėms, kad laboratorijoje būtų galima modeliuoti tam tikrus genetinius variantus.
Sinergija su imunologijos tyrimais
Narendros susidomėjimas naujų kraujodaros modelių kūrimu susiliejo su Dr. Gitlin imunologijos tyrimais, tiriant VEXAS. Dr. Gitlino laboratorija MSK imunologijos programoje tiria, kaip ląstelių signalizacija kontroliuoja uždegimo pobūdį ir mastą, o tai taikoma vėžiui ir kitoms ligoms.
Dasas ir vyresnysis mokslo darbuotojas Linsey Wierciszewski, abu „Gitlin“ laboratorijos nariai, vadovavo biocheminiams tyrimams, kurių metu buvo ištirta, kodėl šie mutantiniai makrofagai savaime susinaikina uždegiminiu būdu, kai susiduria su imuniniu pavojaus signalu, tokiu kaip TNF (naviko nekrozės faktorius, citokinas) arba LPS (lipopolisacharidų, kurių imuninė sistema atpažįsta molekulių kilmės bakterijas).
„TNF ir LPS yra signalai, su kuriais makrofagai susiduria gana dažnai“, – sako daktaras Dasas. „Tačiau vietoj to, kad normaliai reaguotų, ląstelės, turinčios VEXAS mutaciją, miršta – jos miršta taip, kad tai yra gana uždegiminė ir, atrodo, sukelia dar didesnį uždegimą, pritraukdama daugiau šių save naikinančių ląstelių.
Be to, daktaras Dasas ir Wierciszewskis padėjo nustatyti ląstelių mirties signalizacijos kelią, kurio moduliavimas žada sumažinti su VEXAS susijusį uždegimą: RIPK1-RIPK3-kaspazės-8 ašį.
„Šis tyrimas iš tikrųjų siejamas su atradimais, padarytais MSK aštuntajame dešimtmetyje“, – sako daktaras Gitlinas. „TNF, kurį pirmą kartą nustatė Lloydas Oldas ir Elizabeth Carswell, buvo pavadintas dėl savo gebėjimo naikinti naviko ląsteles, tačiau dabar jis pripažįstamas kaip pagrindinis uždegiminių ligų veiksnys ir, paradoksalu, kai kuriais atvejais netgi gali paskatinti vėžio augimą.
Dr. Gitlin priduria, kad tyrimas ne tik atskleidžia naują VEXAS šviesą. Tai rodo, kad nereguliuojama ląstelių mirtis gali būti dažniau pasitaikanti uždegiminės ligos priežastis, nei buvo įvertinta anksčiau.